Целебная сила гельминтов

Н. Л. Резник,
кандидат биологических наук

С гельминтом ты позабудешь про аллергию

Увы нам, представителям западной цивилизации XXI века! Мы совершенно расстроили свою иммунную систему. Нас изнуряют аллергические и аутоиммунные заболевания, например астма, от которой страдают сотни миллионов людей. Между тем в сельских районах развивающихся стран распространенность астмы, а также других аллергических и аутоиммунных заболеваний гораздо меньше. Не потому, что там воздух чище и население ведет совсем другой образ жизни, нежели в западных городах, нет. Всё дело в обилии гельминтов.

В последние два десятилетия получила развитие гигиеническая гипотеза, согласно которой разгулу аллергических и аутоиммунных заболеваний мы обязаны повышенным гигиеническим стандартам. Иммунные расстройства обычны там, где чисто, безмикробно и безгельминтно. Дети рождаются с недозрелой иммунной системой, ее созревание начинается лишь после рождения, когда слизистую оболочку дыхательной и пищеварительной систем заселяют микроорганизмы-комменсалы. И чем сложнее состав микробиоты, с которой человек сталкивается в детстве, тем меньше впоследствии риск развития аллергии. Полноценная защита организма может сформироваться лишь в присутствии патогенов, в том числе гельминтов. У детей, выросших на ферме в окружении домашних животных, в естественной среде, иммунитет крепче.

Гигиеническую гипотезу подтверждают данные, полученные в развивающихся странах, где гельминтами заражено большинство населения. Например, во Вьетнаме, Эквадоре и Занзибаре детей вылечивали от глистов, после чего у них существенно повышалась чувствительность кожи к аллергенам. Если они снова заражались гельминтами, чувствительность снижалась. В Уганде будущим матерям во время беременности давали антигельминтные препараты. Детская экзема (атопичекий дерматит) развивалась у их младенцев чаще, чем у тех, чьи матери получали плацебо.

Гигиеническую гипотезу проверяли и в лабораторных условиях на мышах. У животных вызывали астму, аллергию на арахис, колит и другие аутоиммунные заболевания. У тех мышей, которых предварительно заражали разными кишечными гельминтами, аллергические и аутоиммунные реакции были менее выражены, чем у незараженных животных. В общем, избавляясь от глистов, мы приобретаем иные проблемы.

Гельминтами инфицирована примерно треть человечества, а еще совсем недавно большинство людей было заражено каким-либо типом паразитических червей, как заражены ими сейчас млекопитающие в природе. Долгая совместная эволюция привела к тому, что иммунная система млекопитающих выработала способы защиты от гельминтов, а те научились этой защите противостоять. Причем делают они это виртуозно — так, чтобы не погибнув самим, не оставить и хозяина беззащитным перед оппортунистическими инфекциями, то есть теми, которые не вызывают заболевания у человека с нормальным иммунитетом. В результате большинство людей относительно безболезненно переносит присутствие паразита, и инфекция протекает практически бессимптомно. Только люди с ослабленным иммунитетом и очень большим поголовьем червей действительно страдают.

Основываясь на этих данных, исследователи начали работы по внедрению глистов в организм человека, чтобы проверить, нельзя ли с их помощью излечивать разные заболевания.

Давайте их проглотим

В 2010 году специалисты Ноттингемского университета пытались лечить астматиков и людей с пищевой аллергией, вводя им под кожу несколько личинок кишечного паразитического червя Necator americanus (анкилостомы). Явных терапевтических эффектов исследователи не обнаружили, но и негативных тоже. Ученые не исключают, что подобрали неверную дозу анкилостом.

В том же году специалисты Калифорнийского университета опубликовали свои наблюдения за одним пациентом с тяжелым язвенным колитом (Science Translational Medicine, 2010, 2, 60ra88, DOI: 10.1126/scitranslmed.3001500). Язвенный колит — одно из заболеваний, которое реже встречается в странах, пораженных гельминтозами. Колит не поддавался традиционному лечению, и больной, мужчина 35 лет, проглотил яйца кишечной нематоды Trichuris trichiura. Яйца выписали из Таиланда, пациент принял сначала 500 яиц, а три месяца спустя еще 1000. T. trichiura повреждает слизистую оболочку кишечника и может вызвать серьезное заболевание. Однако пациенту повезло, неудобств от паразита он не ощущал, а колит практически перестал его беспокоить, и колоноскопия подтвердила, что состояние слизистой кишечника улучшилось. При этом ободочная кишка человека была густо заселена червями (рис. 1). Спустя три года их численность сократилась и колит обострился. Тогда больной приял вторую порцию яиц, на сей раз 2000. Его состояние улучшилось в течение нескольких месяцев и не требовало другого лечения.

Хотя трудно сделать выводы на основании наблюдений за одним человеком, исследователи предположили, что улучшение связано с изменением баланса интерлейкинов, синтезируемых Т-клетками слизистой оболочки кишечника. При обострении колита они выделяют цитокин воспаления ИЛ-17, а ткань, инфицированная глистами, содержит множество Т-лимфоцитов, синтезирующих ИЛ-22, который участвует в заживлении слизистой оболочки. По мнению ученых, организм, пытаясь защититься от паразита и залечить нанесенный им урон, укрепляет стенку кишечника и ее слизистую, при этом проходят и симптомы колита. Колонизация гельминтами изменяет работу многих генов в его клетках, спектр и последствия этих изменений еще предстоит изучать.

Воспаление сопутствует многим заболеваниям, в том числе атеросклерозу, и в 2002 году специалисты Бангорского университета (Северный Уэльс) заразили мышей, склонных к развитию атеросклероза, паразитом Schistosoma mansoni. Шистосомы живут и размножаются в венозных сосудах, откуда их яйца проникают во многие ткани организма. Зараженным мышам давали жирную еду, провоцирующую образование атеросклеротических бляшек, но повреждения сосудов развивались у них в два раза реже, чем у контрольных животных, сидевших на той же диете, но не зараженных паразитами. Шистосомы влияют на липидный метаболизм хозяина, в том числе сокращают концентрацию холестерина в крови и противодействуют влиянию атерогенной диеты.

И еще один положительный результат, полученный на мышах. Нематода грызунов Heligmosomoides polygyrus, введенная мышам с аллергической астмой, ослабляет у них воспаление дыхательных путей.

Итак, гельминты влияют на работу иммунной системы и могут существенно облегчить состояние больного в случаях, когда традиционные средства не помогают. Список болезней, излечимых подобным способом, растет. Возможно, в него попадут даже такие бичи цивилизации, как ожирение и инсулиновая резистентность. Однако глистная инвазия сама по себе — источник воспаления, к тому же она порой протекает очень тяжело. И анкилостома, и T. trichiura патогенны для человека, так что идея использовать паразитов в лечебных целях может не найти понимания. Все-таки не для того мы боролись с глистами, чтобы специально ими заражаться. Неудивительно, что мысль исследователей обратилась к червям, для человека не опасным.

Специалисты Гарвардского медицинского центра и Медицинского центра Бет Исраэль Деконис заинтересовались близким родственником T. trichiura, свиным власоглавом Trichuris suis (Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012, 130, 3–10, DOI: 10.1016/j.jaci.2012.05.028). Это свиная нематода, человек не относится к числу ее естественных хозяев. Черви живут в просвете кишечника, не внедряясь в ткани, инфекция в большинстве случаев протекает бессимптомно, только у поросят иногда вызывает диарею. Было лишь одно сообщение о заражении человека власоглавом. Это произошло в 1976 году в лаборатории, где двух добровольцев попросили проглотить 1000 и 5000 яиц. Заразился и лаборант, который работал с яйцами, но у всех троих инфекция протекала бессимптомно. Сообщений о заражении фермеров нет, хотя они веками тесно контактировали со свиньями. Если кто-то из них и заражался, инфекция, по-видимому, тоже была бессимптомной.

Яйцами этих червей (Trichuris suis ova — TSO) исследователи начали пользовать пациентов с болезнью Крона — хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта, которое на Западе распространено гораздо шире, чем в развивающихся странах. Пациенты принимали по 2500 яиц каждые две недели. Спустя 12 недель улучшилось состояние 47% пациентов. В группе людей, принимавших плацебо, полегчало только 17%. Так что эффект от такой терапии есть, но довольно слабый.

По данным магнитно-резонансной томографии, терапия TSO помогает и больным рассеянным склерозом: количество повреждений снижается более чем в три раза, но почти восстанавливается спустя два месяца после окончания лечения.

Будучи энтузиастами терапии TSO, исследователи приводят историю мальчика, тяжело больного аутизмом. В 15 лет он стал принимать TSO и вылечился, точнее, он практически здоров, когда пьет препарат. Прерывать лечение, увы, нельзя — симптомы возвращаются. К моменту написания статьи он принимал TSO уже шесть лет, из них четыре года непрерывно, причем без вреда для здоровья. Заодно пациент исцелился от аллергии на орехи пекан. Случай впечатляет, однако он единственный, так что мы никому не советуем повторять этот трюк. Тем более что другим пациентам, которых авторы статьи пытались вылечить от аллергии на арахис и лесные орехи, препарат не помог. Так что эффективность TSO, откровенно говоря, под вопросом. Но сами исследователи упирают на безопасность лечения. Восемь приемов по 2500 яиц с трехнедельным интервалом вызывают лишь небольшую эозинофилию и мягкую реакцию желудочно-кишечного тракта. В организме человека черви не размножались, что проверено на сотнях пациентов. А на крайний случай существуют антигельминтные препараты, эффективные против T. suis, которые могут принимать даже дети. В общем, безвредность лекарства — великое его достоинство (рис.2).

Тх2 стимулируют секрецию IgE в В-лимфоцитах, а IgE активирует тучные клетки, которые привлекают эозинофилы, защищающие организм от глистной инвазии. Активированные эозинофилы изливают содержимое своих гранул на поверхность паразита. Эозинофилия и повышенный уровень IgE —характерные признаки заражения гельминтами. Но черви, проникая в организм, стимулируют синтез интерлейкина ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста ТФРβ — цитокинов, которые активируют образование регуляторных Т-клеток (Трег). Задача Трег состоит в том, чтобы смягчать иммунный ответ, и они подавляют активность Тх2. Гельминты воздействуют и на врожденный иммунитет, изменяя активацию макрофагов. Классически активированный макрофаг выделяет цитокины воспаления, но под влиянием гельминтов образуются альтернативно активированные макрофаги, которые синтезируют противовоспалительные цитокины и подавляют активность всех Т-хелперов, в том числе и Тх2. Заглушив Тх2, гельминты получили возможность жить относительно спокойно. Но поскольку Тх2 играет ключевую роль и в развитии аллергических и аутоиммунных заболеваний, люди, зараженные глистами, этими недугами практически не страдают.

Ученые не теряют надежды использовать TSO для терапии пищевой аллергии и воспалительных заболеваний кишечника, особенно тех, которые пока не научились лечить. Причем клинические испытания они предлагали проводить на детях, поскольку дети сильнее взрослых страдают от пищевой аллергии, и, возможно, TSO подействуют на них более эффективно.

Вместо гельминта — маленькая молекула

Но обязательно ли глотать яйца глистов или вводить под кожу их личинки? Ведь ученым известны молекулы, с помощью которых паразиты модулируют иммунный ответ хозяина, и очень соблазнительно эти молекулы выделить и использовать в терапевтических целях отдельно от гельминта. Увы, сделать этого нельзя, потому что подавляющее большинство известных регуляторов — крупные белки, которые при введении в организм млекопитающего вызывают иммунный ответ. В качестве лекарства они не годятся, и надо искать другой выход. Это почти удалось специалистам Университета Глазго и Университета Стратклайд (он тоже в Глазго). (International Journal for Parasitology, 2014, 44, 669–674, DOI: 10.1016/j.ijpara.2014.05.001).

Объектом их исследования стала нематода Acanthocheilonema viteae, которая поражает грызунов и паразитирует в лимфатических сосудах и узлах, коже, подкожной клетчатке и различных полостях тела. Нематода секретирует гликопротеин ES-62, который оказывает несколько иммуномодулирующих эффектов, в том числе подавляет воспалительные и аллергические реакции и предотвращает развитие астмы у грызунов.

За развитие астмы отвечают клетки Тх2. Они активируют В-клетки, те в ответ синтезируют IgE, молекулы которого связываются с рецепторами тучных клеток FcεR, и тогда тучные клетки выделяют медиаторы воспаления. При астме количество тучных клеток в бронхах и легких возрастает, их медиаторы увеличивают проницаемость тканей и усиливают проявление клинических симптомов. Привлеченные медиаторами Тх2 и тучных клеток, в дыхательные пути проникают эозинофилы. Они выделяют белки, повреждающие эпителий дыхательных путей, в результате аллергены и воспалительные медиаторы проникают все глубже, достигают нервных окончаний и вызывают спазм бронхов.

Белок ES-62 содержит фосфорил-холиновые группы (ФХ), которые сами связываются с рецептором FcεR тучных клеток, не дают им реагировать с IgE и предотвращают таким образом выделение медиаторов воспаления. Молекулярный механизм этого процесса исследователям известен, но он довольно сложный, мы не будем его тут разбирать. Главное, что ES-62 одинаково действует на тучные клетки и грызунов, и человека. И еще: возникновение астмы зависит от соотношения разных типов Т-клеток, Тх1 и Тх2, болезнь развивается в случае преобладания Тх2. ES-62 изменяет соотношение Т-хелперов в пользу Тх1, что также смягчает течение астмы.

В общем, из ES-62 могло бы получиться превосходное лекарство, если бы не его внушительные размеры (около 240 кДа). Лекарственная молекула должна быть маленькой, и шотландские ученые синтезировали библиотеку небольших молекул, аналогичных по свойствам ES-62. Проведя предварительный скрининг in vitro, исследователи выбрали низкомолекулярные соединения, названные 11а и 12b (рис. 3), которые в пробирке подавляют активацию тучных клеток человека, используя те же молекулярные механизмы, что и ES-62. В экспериментах на мышах, у которых специально вызывали астму, эти соединения предотвращают воспаление дыхательных путей и проникновение эозинофилов в легкие.

Молекулы с ФХ, подобные ES-62, десятилетиями циркулируют в крови зараженных людей, не ослабляя их способность бороться с инфекцией. Они могут быть безопаснее для здоровья, чем иммунодепресанты, в том числе глюкокортикоиды. Их малые аналоги, 11а и 12b, представляют собой, таким образом, перспективный материал для создания нового лекарства от аллергических заболеваний.

Известно много других молекул, с помощью которых гельминты регулируют деятельность иммунной системы, однако лишь для ES-62 пока удалось подобрать мелкие аналоги. Такие молекулы легко синтезировать и модифицировать, так что у них большой потенциал. Исследования находятся на начальной стадии, однако полученные результаты внушают надежду.

[Кишечными паразитами пробуют также вылечить метаболические расстройства, связанные с диабетом и ожирением.

«Одним из следствий ожирения, как считается, являются неполадки с иммунитетом, выливающиеся в чрезмерную воспалительную реакцию, которая нарушает метаболическое равновесие клеток. Клетки в результате перестают чувствовать инсулин, начинают накапливать жиры и т. д. Всё это медленно, но верно перетекает в полноценный диабет. С другой стороны, известно, что паразиты стараются успокоить иммунитет, сделать так, чтобы он их не заметил и не атаковал; для этого у них есть целый арсенал веществ. И учёные решили проверить, можно ли с помощью такого паразитического вещества ослабить симптомы метаболического расстройства.

С этой целью мышам, которых держали на жирной пище, давали гликан LNFPIII (ласто-N-фукопентаоза III). Этот полисахарид выделяют многие виды паразитических червей, а кроме того, он содержится в человеческом молоке. У мышей наблюдались все признаки метаболических аномалий, связанные с ожирением: нечувствительность тканей к инсулину, повышенный уровень жиров-триглицеридов и холестерина. Однако после приёма паразитического гликана эти симптомы слабели, хотя мыши по-прежнему сохраняли избыточный вес. Гликан влиял на макрофаги и иммунные древовидные клетки и через это нормализовал обмен жиров в клетках печени и возвращал чувствительность к инсулину. То есть, строго говоря, от собственно ожирения этот полисахарид не избавит, зато поможет справиться с неприятнейшими метаболическими последствиями, которые и составляют главную проблему при избыточном весе.

Гликан LNFPIII, как было сказано, содержится в молоке человека, производят его также клетки развивающегося плода. Этот гликан, очевидно, помогает урегулировать иммунные вопросы между организмами матери и ребёнка. Но после рождения у человека почти не остаётся клеток, которые бы его синтезировали. И такой способ договариваться с иммунной системой переняли паразиты, миллионы лет эволюционировавшие вместе с млекопитающими. Разумеется, никто не предлагает лечить, например, диабет с помощью аскарид. Однако подобные вещества, выделяемые паразитами для управления иммунитетом хозяина, могли бы стать основой для разработки новых, более эффективных лекарств.
Результаты исследования опубликованы в Nature Medicine.

Источник Компьюлента]

Желающим прибегнуть к гельминтной терапии следует иметь в виду, что паразиты не только не лечат от всех болезней, но, напротив, некоторые притягивают. Так, гельминтные инфекции часто соседствуют с малярией, туберкулезом и СПИДом. А исследователи из университетов Пенсильвании, Парижа и Эдинбурга обнаружили, что гельминты ослабляют антивирусный иммунитет (Science, 2014, 345, 578–582, DOI: 10.1126/science.1256942). Ученые заразили мышей паразитом Trichinella spiralis, обитающим в тонком кишечнике, и мышиным норовирусом (MNV CW3), который поражает подвздошную кишку. Оказалось, что заражение гельминтами задерживает накопление Т-клеток, специфических к вирусу, и делает животных более восприимчивыми к вирусной инфекции. Более того, трихинеллы усиливают восприимчивость и к другому штамму вируса, который попал в легкие, то есть их влияние затрагивает даже отдаленные от кишечника органы. Повышение восприимчивости к вирусам вызывает не только трихинелла, но и другие гельминты, например H. polygyrus, еще одна мышиная кишечная нематода. Молекулярные механизмы этого эффекта исследователи выясняют.

А еще трихинеллы влияют на состав кишечной микрофлоры, в том числе увеличивают относительную численность лактобацилл и клостридий, а количество Turicibacteraceae сокращается.

Все эти обстоятельства существенно осложняют применение гельминтной терапии. Слишком много факторов приходится учитывать. И как бы ни хотелось нам быть ближе к природе и гельминтам, какие бы надежды мы на них ни возлагали, никаких лекарств на их основе пока не получено.

Источник Элементы.ру