Print PDF

 

Roy A Wise 1, George F Koob 2
1.Department of Behavioral Neuroscience, Intramural Research Program, National Institute on Drug Abuse, National Institutes of Health,
Baltimore, MD, USA;
2. Committee on the Neurobiology of Addictive Disorders, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA

Резюме. Что является определяющей чертой пристрастия? Мы вернулись к многолетней дискуссии об относительной важности двух форм подкрепления – позитивного подкрепления, субъективно связанного с наркотической эйфорией, и отрицательного подкрепления, субъективно связанного с облегчением боли.

Оба этих подкрепления играют важную роль в теории пристрастия; в свое время каждая из этих форм доминировала в теории пристрастия. Мы все сходимся на том, что пристрастие начинается с формирования привычек через положительное подкрепление, и, что физиологические реакции на наркотики часто создают условия для отрицательного подкрепления, которое вступает в тот момент, когда физиологическая толерантность, в виде повышения порогов вознаграждения, по-видимому, развивается в положительное подкрепление. Работа Wise  большей частью сосредотачивается на механизмах позитивного подкрепления, которые важны для установления привычки «поиска дозы» и возобновление подобного поведения после периода воздержания; в то время как работа Koob сосредотачивается на механизмах негативного пристрастия, которые становятся наиболее очевидны на более поздних стадиях устойчивого привыкания. Мы (Wise и Koob) согласны между собой в вопросах о ранних и поздних стадиях развития пристрастия, однако у нас существуют разногласия по следующим пунктам:

1. Конкретные     диагностические критерии «пристрастия»

2. Относительная     важность позитивного и негативного     подкрепления в развитии пристрастия

3. Степень,     до которой можно обобщить наши знания     о пристрастии и их применимость к     конкретным наркотикам

Позитивное подкрепление при зависимости (пристрастии): причины и следствия (Roy Wise)

All things have a root and a top

All events an end and a beginning

Whoever understands correctly

What comes first and what follows

Draws nearer to Tao

(Hughart, 1984)

Что является главной чертой пристрастия? Что является причиной, а что – следствием? Достаточно ли лишь позитивного подкрепления для развития пристрастия? Или же негативное подкрепление должно проявиться, прежде чем индивидуум пройдет точку невозврата ? Я с коллегами пришёл к некоторому консенсусу: дискуссии об аддиктивности марихуаны, никотина, азартных игр, компьютерных игр, и даже секса, начались из-за отсутствия в научном мире общепринятого и формализованного определения точки, с которое начинается само пристрастие. Точки, которая позволяет отделить «отдых» от «пристрастия». Во-первых, даже экспертные коллективы вроде Американской Ассоциации Психиатров или ВОЗ не смогли выработать научного определения пристрастия, во-вторых – между различными научными школами существуют различные определения.

Даже “Руководство по диагностике и статистике психических расстройств” (DSM), разработанное Американской Ассоциацией Психиатров, вместо «пристрастия» делает упор на термин «зависимость» (который тоже не является строго определённым и используется по отношению то к физической, то к не менее расплывчатой психической зависимости). Таким образом, что, в общем-то, и неудивительно, надежность диагностики с помощью DSM изначально была достаточно небольшой, и продолжает уменьшаться, даже несмотря на опыты на животных моделях, проведенных в соответствии с последними критериями DSM. По сути, в данный момент касательно термина «пристрастие» научное сообщество ведёт себя как Шалтай-Болтай: «Когда, я употребляю какое-нибудь слово, оно означает только то, что я хочу чтобы оно обозначало, — ни больше, ни меньше».

Есть несколько веских причин, по которым термин «пристрастие» не упоминается в DSM как диагностическая категория. Все потому, что у разных исследователей имеются разные определения пристрастия (даже у Koob и меня). Когда одни учёные говорят о пристрастии, они имеют в виду «состояние пристрастия», т.е. чисто медицинский термин, подразумевающий, что человек уже нуждается в лечении и его состояние создаёт проблемы для него самого и окружающих: тот, кто перешел к более поздним стадиям этого состояния. Это определение важно с клинической точки зрения, т.к. оно фокусируется на ряде симптомов, которые требуют внимания и для которых могут быть разработаны лекарства. В свою очередь, другие исследователи думают о «пристрастии» как о процессе и поэтому ищут обязательные и надлежащие условия для развития «пристрастия», перехода от рекреационного употребления наркотиков к вынужденному (компульсивному). Это научная точка зрения, которая пытается отделить причину от следствия. Первое использование слова разграничивает две крайности пристрастия: оно отделяет конечную точку от первого употребления наркотиков. Второе определение, в свою очередь, ищет некую промежуточную точку — точку невозврата, после которой осуществляется стремительный переход к неконтролируемому употреблению. И именно это достаточно проблематично для тех, кто рассматривает пристрастие как процесс, так как пристрастие не появляется внезапно, как лихорадка, в относительно хорошо установленный и конечный период времени. Скорее всего, оно начинает расти с первого усиленного ответа и затем только постепенно укрепляется, даже в случаях классического пристрастия, например, опиатной наркомании.

Пристрастие к опиатам является хорошим примером для рассмотрения. Традиционно это то пристрастие, с которым сравнивались все остальные. Постоянное употребление опиатов обычно, но не всегда, ведет к развитию толерантности и зависимости – состояний, при которых происходит увеличение дозы для поддержания первоначальной эффективности наркотика и при которых внезапное прекращение приема наркотиков сопровождается бурной симптоматикой синдрома отмены, характеризующейся нарушениями в терморегуляции (озноб и потливость) и в ЖКТ (диарея, спазмы). Традиционно данная симптоматика считалась основным фактором, поддерживающим опиатную зависимость; считалось, что прием опиатов становился непроизвольным, когда появлялась необходимость постоянно принимать их для того, чтобы избежать симптомов отмены. Значительная часть классической теории пристрастия, основываясь на концепции толерантности и расстройствах, связанных с синдромом отмены, предполагала, что именно эти условия служат причиной для увеличения дозы и к вынужденному приему опиатов.

Несмотря на то, что, согласно этой теории, желание избежать абстинентного синдрома может играть ключевую роль в решении принять ещё больше наркотика, также утверждается, что непроизвольный приём опиатов наблюдается и до наступления физиологической зависимости: «Ни зависимость, ни толерантность не являются необходимым условиями для непроизвольного приёма наркотиков, который в данном случае следует называть “пристрастием”». Данное утверждение подтверждается опытами на крысах, которые неоднократно самостоятельно нажимали кнопку для введения морфина прямо в вентральную покрышечную область без каких-либо признаков развития толерантности или физической зависимости, тогда как не самостоятельное регулирование введения морфина в центральное серое вещество среднего мозга вызывает классические признаки зависимости.

Последствия в данном случае не помогают понять причину. Другими словами, расстройства, сопровождающие синдром отмены, не могут объяснить ни привычку, которая первоначально сформировала физическую зависимость, ни быстроту рецидива у наркоманов, которые были детоксифицированы. Рассмотрим случаи самостоятельного употребления кокаина и алкоголя. Конечным итогом пристрастия к введению кокаина внутривенно у лабораторных животных и алкоголизма у человека являются конвульсии и смерть, но мы не считаем, что судороги и скорая смерть являются причинами пристрастия — они являются последствиями, нуждающимися в лечении и достойными моделирования с целью изучения, но эти последствия не помогут нам понять природу вынужденного употребления, приведшего к их развитию. Они являются лишь частью болезненного состояния, вызванного пристрастием; они не являются частью причины пристрастия.

Не смотря на то, что теория зависимости хорошо вписывалась в ранние теории пристрастия (поэтому она занимала в них центральное место), она не объясняла быстрого развития пристрастия при внутривенном введении наркотиков лабораторным животным, а также не объясняла самостоятельного регулирования приема психомоторных стимуляторов, как, например, кокаин и амфетамин.

Хотя простые законы инструментального подкрепления привычки преобладали в тематической литературе в 70 и 80-ых, в последние годы утверждалось, что само по себе самостоятельное введение наркотиков ( доминантная модель животного пристрастия в последние 50 лет) не формирует пристрастие. Это, конечно, верно и, казалось бы, подтверждается отчетами в широко цитируемой работе по сопутствующим заболеваниям. Тем не менее, довольно опасно обобщать для всех классов наркотиков данные, полученные путем обследований и опросов. Такие заявления, как «Это патологическое поведение появляется только в небольшом количестве (15-17%) у тех, кто употребляет наркотики», обобщают такие различные наркотики, как каннабис (менее 10% употребляющих имеют зависимость) и табак (более 30% зависимых). Кроме того, такие данные отражают только какую-то одну культуру; безусловно, данные со всего мира будут зависеть от условий доступности наркотиков, социального порицания, и других факторов окружающей среды (сравните уровни алкоголизма в Чешской Республике и Саудовской Аравии). И наконец, это утверждение не отделяет данные об интраназальном употреблении кокаина от данных о его курении или внутривенном введении; утверждение о том, что не у всех, кто принимает наркотики, вырабатывается  пристрастие, должно быть подтверждено численными данными, с помощью которых можно установить степень употребления наркотиков, недостаточную для выработки пристрастия. В ходе опроса Anthony, использовались лишь минимальные руководящие принципы относительно того, что представляет собой существенное употребление наркотиков, и не было никакого различия между способами введения. Введение кокаина интраназально без серьезных последствия не должно давать повода считать, что его курение или прием внутривенно обойдутся так же легко.  Кроме того, вопрос о том, сколько, из тех, кто употребляет наркотики, выработал пристрастие к нему, зависит от того, какой уровень употребления или поиска наркотиков мы определяем как первый этап пристрастия.

Хотя это, возможно, и правда, что однократное употребление наркотиков не является достаточным условием для того, чтобы выработать пристрастие к ним, но я бы подчеркнул, что это не одинаково верно для человека и для лабораторных животных. Однако, это достаточно верно в случае алкоголя; как и большинство людей, лабораторные крысы не будут пить алкоголь до состояния физической зависимости, не говоря уже о конвульсиях и смерти. Алкоголь просто не вызывает мощного подкрепления у лабораторных крыс; это и не удивительно, т.к. он вызывает только лишь небольшое увеличение концентрации внеклеточного дофамина — важного нейромедиатора в системе вознаграждения мозга. Но что насчет внутривенного введения кокаина или амфетамина, которые повышают внеклеточную концентрацию дофамина значительно сильнее? Можно предположить, что в случае внутривенного введения кокаина даже довольно небольшое первоначальное самостоятельное введение наркотика является достаточным условием для развития пристрастия, по крайне мере, у лабораторных крыс.

Если дать крысам и обезьянам неограниченный доступ к внутривенному введению кокаина, то те животные, которые научатся регулярно отвечать на желание принять наркотик, при условии, что их вены или катетеры не откажут, почти всегда будут принимать кокаин до стадии конвульсий и смерти. Даже если давать доступ к кокаину всего лишь на два часа в день, большинство животных будет принимать препарат постоянно. Если же тестирование продолжается в течение нескольких недель или месяцев, то многие доходят до того, что готовы принимать препарат, несмотря на болезненные удары электрическим током по лапам или даже просто на угрозы мучительных ударов. В моей лаборатории в Монреале, где мы давали животным 4 часа доступа к кокаину внутривенно в расчете 1 мг / кг / инъекцию в день, 89% подопытных в течение 1-5 дней научились принимать кокаин стабильно и без остановки до тех пор, пока доступ к препарату не был закрыт. Первоначально промежутки времени между инъекциями были довольно разнообразными, однако затем разброс уменьшился до уровней, которые отвечают моему рабочему определению компульсивного приема наркотиков (рисунок 1).

Мы имели схожие результаты (88 и 91%) с амфетамином (0,25 мг / кг / инъекция) и героин (0,1 мг / кг / инъекция). Мы не ограничивали животных в еде или специально заставляли принимать этих животных наркотики; мы просто помещали крыс с катетерами в яремной вене на 4 часа день в камеры, где при случайном или намеренном нажатии на рычаг происходила внутривенная инъекция. По большей части, только 10% животных не научились в течение 5 дней принимать препарат регулярно, что можно было бы объяснить проблемами с венами или катетерами, а не амбивалентностью к наркотику. Животные, обученные таким же образом и с учетом неограниченного доступа к кокаину с внутривенным введением, неизбежно продолжали принимать наркотик лишь с небольшим изменением в частоте приема (за исключением периодов коллапса и сна), до момента судорог и смерти.

Таким образом, в случаях внутривенного введения кокаина, амфетамина или героина, моя точка зрения сводится к тому, что просто неограниченный доступ к наркотику – необходимое условие для развития пристрастия у крыс. Крысы, принимавшие эти наркотики в надпороговых дозах и самостоятельно именно внутривенным путем, научились принимать их непроизвольно (компульсивно) и продолжали принимать их без какой-либо ремиссии, до тех пор, пока доступ к наркотику не был ограничен. Я бы не стал переносить это утверждение на другие наркотики или способы введения или даже на предельные дозы этих наркотиков (ED50 по определению обозначает дозу, которая неэффективна для половины популяции). Но также я бы не стал говорить о том, что это утверждение справедливо только для специфических условий ограниченного доступа, использованных в некоторых исследованиях на животных, или только для устойчивой к развитию пристрастия крысы Фишера, которая, хотя и так же чувствительна к кокаиновому вознаграждению, достаточно неохотно нажимала на рычаг в первый раз, несмотря на то, что одного раза было бы достаточно для того, чтобы узнать о приносящем удовлетворение действии наркотика. И что самое важное, я бы не распространял это утверждение на людей. Люди информированы о рисках для здоровья, в отличие от лабораторных животных, и последствия для здоровья гораздо более ожидаемы нежели незамедлительный эффект от наркотика.

Именно осознание рисков для здоровья является, возможно, сильнейшим сдерживающим фактором в пристрастиях человека, особенно в случае курения табака. Для лабораторных животных такого фактора не существует, и, по моему опыту, лабораторные животные, которые начинают внутривенно принимать кокаин, амфетамин или героин, никогда добровольно не прекращают принимать их, кроме тех случаев, когда у них случается коллапс от истощения или конвульсии. Я бы сказал, что у животных вырабатывается пристрастие, только когда они принимают эти наркотики также компульсивно, как это делают животные в наших опытах даже несмотря на то, что мы уменьшали вред здоровью от наркотиков, ограничивая их доступ к наркотикам до нескольких часов в день.

Я не подвергаю сомнению, что пристрастие может часто развиваются через три этапа, изложенных Koob, и я не подвергаю сомнению аргумент о том, что избегание негативных последствий синдрома отмены может очень сильно способствовать компульсивному «поиску дозы» у наркоманов. Однако я утверждаю, что у животных может выработаться пристрастие и до того, как будет виден существенный прогресс во всех трех стадиях. Как мы можем ясно определить критерии компульсивного употребления наркотиков? На мой взгляд, наиболее важными критериями являются отнюдь не развитие у животного аллостатических нейронных или гормональных адаптаций и продолжение приема наркотиков даже после ударов током. На мой взгляд, у крысы развивается пристрастие, когда употребление ей наркотиком становится регулярным, предсказуемым и бесперебойным кроме случаев истощения или ограниченного потребления наркотиков. На рисунке 1 показана закономерность потребления, которую я предлагаю в качестве доказательства компульсивного потребления кокаина крысами.

Мое определение пристрастия — поведенческое. Я вижу пристрастие как результат самостоятельного введения наркотиков, которые поднимают внеклеточные уровни дофамина сильнее, чем это делают такие природные вознаграждения как еда или секс, а так же результат запечатления следов этого опыта в памяти. Альтернативы, предложенные Koob и другими, включают в себя нейрофармакологические последствия — то есть, нейроадаптации, вызванные самим наркотиком. Если бы эти последствия были достаточным условием для развития пристрастия, то, просто вызвав у крыс зависимость от алкоголя, мы получили бы грызунов, неконтролируемо употребляющих алкоголь для поддержания своей зависимости и избавления самих себя от симптомов синдрома отмены. К удивлению многих, этот подход проваливался несколько раз в работе на грызунах, и, действительно, даже люди — алкоголики часто не пьют, чтобы облегчить расстройство, связанное с синдромом отмены, но, тем не менее, начинают пить снова после того, как тяжелые признаки расстройства стихли.

Пристрастие меняет мозг двумя способами. Во-первых, мозг изменяется при многократном воздействии наркотиков, и неважно, вводились ли они самостоятельно или нет; Koob называет это явление “вызванная наркотиками сенсибилизация анти-награды”. Во-вторых, мозг изменяется появлением в памяти следов наркотического опыта.

Я не считаю, что именно этот второй способ изменения головного мозга – воспоминания о наркотическом опыте – вносит наиболее существенные различия в мозг человека с пристрастием по сравнению с мозгом человека без пристрастия.

Так же, как память о своей первой эякуляции может вызвать сексуальные пристрастия и компульсивную мастурбацию, так и память самой первой эйфории от наркотика вызывают тягу к наркотикам и компульсивный «поиск дозы». Становится ясно, что самостоятельное введение наркотиков, вызывающих пристрастие, вызывает более глубокие изменения в мозге и периферии, по сравнению с изменениями, возникающими при пассивном приеме наркотика. Эти изменения определяют, в частности, ожидание доступа к наркотикам. В случае курильщиков, по крайней мере, — это то, когда станет возможно выкурить следующую сигарету, а не то, как долго курильщик был без нее, что как раз является основным стимулом для тяги. Таким образом, мне кажется, что мы должны использовать термин «пристрастие» в отношении ранних признаков компульсивного употребления наркотиков и тяги, связанной с ними, а не по отношению к последующим последствиям для тела, которые часто — как в случае с никотином и алкоголем, например — развиваются только после долгого самостоятельного приема наркотиков.

Негативное подкрепление при наркозависимости: Дьявол прячется в дисфории

Понятие зависимости от наркотиков, объекта, роли, деятельности или любого источника стимула требует обязательного наличия негативного влияния, испытанного в его отсутствие. Степень зависимости может быть приравнена к количеству этого негативного влияния, которое может варьироваться от легкого дискомфорта до сильного угнетения, или к степени сложности и количеству попыток, необходимых для того, чтобы обойтись без препарата, объекта, и т.д. (Рассел , 1976)

На мой взгляд, наркозависимость, в отличие от рекреационного использования наркотиков, включает в себя не подкрепление или сенсибилизацию вознаграждения, а, скорее, вызванную наркотиками сенсибилизацию анти-награды: «Дьявол прячется в дисфории». Мы изобразили зависимость как трехэтапный цикл: выпивка/опьянение, отмена/негативное влияние и озабоченность/предвкушение. Эти этапы ухудшаются с течением времени и в конечном итоге приводят к элементам импульсивности и компульсивности, а также положительному и отрицательному подкреплению в пределах этих рамок. Наша позиция заключалась в том, что этапы этого цикла пристрастия «подпитывают» друг друга, становятся более выраженными, и в конечном итоге приводят к патологическому состоянию, известному как наркозависимость, в котором отрицательное подкрепление, в конечном счете, преобладает.

В этом контексте, моя основная идея состоит в том, что, в дополнение к положительному подкреплению на ранних стадиях процесса пристрастия, появляется дополнительный источник мотивации: отрицательное подкрепление. Отрицательное подкрепление это процесс, в рамках которого устранение стимула, вызывающего отвращение (или состояния, вызывающего отвращение, в случае наркомании) увеличивает вероятность ответной реакции. Отвращение, негативное эмоциональное состояние, которое стимулирует отрицательное подкрепление пристрастия, создается конкурирующими процессами. Таким образом, предполагается, что отрицательное эмоциональное состояние возникает не только из-за дефицита в системах мозга, опосредующих положительное подкрепление, но также с участием системы мозгового стресса/дисфории, которые передают отрицательное подкрепление.  Мы утверждали, что наркозависимость проходит развитие от источника положительного подкрепления, который включает в себя в большей степени элементы импульсивности (определяется поведенчески, как «действия, которые плохо продуманы, преждевременно выражены, излишне рискованы, или не соответствуют ситуации и зачастую приводят к нежелательным последствиям») до сенсибилизации мозгового стресса и системы анти-вознаграждений, которые включают в себя в основном элементы компульсивности (определяется как действия неуместные ситуации, которые сохраняются, не имеют очевидного отношения к общей цели, и часто приводят к нежелательным последствиям). Обратите внимание на то, что каждое вещество, способное вызвать болезненное пристрастие, может войти в цикл на различных этапах, с акцентом на различные элементы, составляющие каждый этап. Например, этап выпивка-опьянение является значимой частью перехода к наркозависимости от психостимуляторов, но этот этап играет гораздо меньшую роль в пристрастии к табаку, в котором преобладают зависимость и отмена, а также «жажда» этапа озабоченность-предвкушение. Кроме того, классический синдром отмены при опиоидной наркомании обусловлен значительной болезненной дисфорией, являющийся важной частью перехода к наркозависимости от опиоидов, в отличие от наркозависимости от психостимуляторов, которая имеет слабые «физические» симптомы отмены.

Итак, каковы же предыдущие и нынешние разногласия между Koob и Wise? Во-первых, изначально, я никогда не был уверен, что дофамин был той самой «системой вознаграждения» или тем самым нейромедиатором вознаграждения. Для меня, дофамин был как «масло в машине» (цитируя H Крис Фибигера (когда-то в 1980-е годы)). Я одновременно оказался прав и неправ в этом вопросе, так как вполне очевидно, что фазовое высвобождение дофамина действительно стимулирует побудительную салиентность (определение см выше и на рисунке 2), однако, тоническое высвобождение дофамина осуществляет общий облегчающий эффект на моторную функцию базальных ганглиев (что подтверждено многими исследованиями).

Тем не менее, я по-прежнему настаиваю на том, что вознаграждение может происходить параллельно фазовой активации дофамина или даже независимо от нее. Во-вторых, около 25 лет назад я обнаружил, что опиоидные антагонисты оказывали самые основательные мотивационные эффекты на опиоид-зависимых субъектов при введении в награда- и стресс-ассоциированные области мозга. Это привело меня к предположению о том, что пристрастие вызывается не физическими, а, скорее, мотивационными признаками отмены, что вылилось в гипотезу о дефиците вознаграждения/избытке стресса, которая является основой моей теории.

Моя теория заключается в том, что пристрастие подразумевает долгосрочное, постоянное нарушение регуляции активности нейронных цепей, через которые осуществляется влияние  двух источников подкрепления, возникающих благодаря двум механизмам: 1) снижению функции систем вознаграждения мозга, которые в норме опосредуют естественное вознаграждение и 2) увеличению активности систем мозгового стресса/анти-вознаграждений, которые, в свою очередь, стимулируют состояние отвращения. Разработанная Koob и Le Moal в 2008 году концепция «анти-вознаграждения» основана на модели конкурирующих процессов, которая образует общий вид биологических систем совместно с гипотезой о том, что функция систем мозга состоит в ограничении вознаграждения. Моя концепция системы анти-вознаграждения берет свое начало из гипотезы о внутри- и меж-системных нейроадаптациях, которые приводят к чрезмерной активации системы вознаграждения на уровне рефлекторных дуг. Внутрисистемные нейроадаптации определяются как процесс, посредством которого первичный элемент клеточного ответа наркотику (дуга А) сам адаптируется с целью нейтрализации действия наркотика. После выведения наркотика остаются противоположные эффекты, которые и определяют возникновение нейроадаптации. Межсистемные нейроадаптации определяются, как изменения в рефлекторных дугах — дуга B (например, дуга анти-вознаграждения) активируется, противодействуя дуге А, возможно, даже на нескольких уровнях (например, дуга вознаграждения).

Как отметил Wise, важную роль в положительном подкреплении играют мезокортиколимбическая дофаминовая система, которая начинается в вентральной покрышечной области и распространяется на прилежащее ядро, а также опиоидные пептиды, которые взаимодействуют не только с прилежащим ядром, но еще с вентральной покрышечной областью (регулируя через нее уровень дофамина) и миндалевидным телом. Тем не менее, я считаю, что в действительности пристрастие возникает благодаря чрезмерной активации дуг вознаграждения и побудительной салиентности, которые, в свою очередь, запускают ключевые изменения во внутри- и межсистемной нейроадаптации, которые как раз производят негативный аффект (абстиненция) в цикле пристрастия.

Для настоящего обсуждения, стадия негативного аффекта (абстиненции) может быть определена, как наличие отрицательных эмоциональных признаков отмены в организме человека, в том числе общее недомогание, дисфория, алекситимия, хроническая раздражительность, физическая боль, эмоциональная боль (т.е. hyperkatifeia – гиперчувствительность к эмоциональным расстройствам при злоупотреблении опиатами;), нарушение сна, потерю мотивации для естественных вознаграждений. Это можно увидеть у животных, когда у них усиливается поведение наподобие тревоги, увеличение количества ответных реакций наподобие дисфории (отвращение к местам введения психоактивного вещества), уменьшается болевой порог, и увеличение порогов вознаграждения во время отмены наркотиков, вызывающих привыкание. Особенно убедительным доказательством моей позиции является то, что на животных моделях расширеннго доступа, у которых наблюдается компульсивно-подобные ответные реакции на самостоятельное внутривенное введение наркотиков, вызывающих болезненное пристрастие, происходит увеличение порогов вознаграждения мозга, которые временно предшествуют и находятся в тесной связи с увеличением приема наркотика.

Такая острая абстиненция связана с известными молекулярными нейроадаптивными изменениями в пределах прилежащего ядра и снижением активности мезокортиколимбической дофаминовой системы. Молекулярные нейроадаптивные изменения во время острой абстиненции включают в себя изменения в пределах средних шипиковых нейронов в прилежащем ядре, например, снижение долговременной потенциации, усиленный транспорт АМРА-рецепторов к поверхности нейронов, повышенная активность аденилатциклазы и усиленное фосфорилирование (активация) циклическим аденозинмонофосфатом воспринимающего элемента связывающего белка. Сниженная активность мезокортиколимбической дофаминовой системы отражается уменьшенной возбужденностью в электрофизиологических записях и снижение выделения дофамина in vivo во время абстиненции. Исследования человека с помощью визуализации пациентов с пристрастием во время отмены или во время затяжной абстиненции дали результаты, которые согласуются с такими же исследованиями на животных. Присутствует сокращение количества дофаминовых D2-рецепторов (предположительно, отражающее гиподофамиенэргическое состояние) и пониженная реактивность к дофаминовой стимуляции. Предположительно, это и  есть те самые внутрисистемные нейроадаптации, которые могут отражать пластичность пресинаптического высвобождения или постсинаптического рецептора.

Возможно, менее очевидно и менее принято остальными, но зависимость и абстиенция развиваются совместно с компульсивным употреблением наркотиков. Системы мозгового стресса/анти-вознаграждения (такие, как кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), норадреналин и динорфин) принимают участие в увеличении активности миндалевидного тела, вентрального полосатого тела, вентральной тегментальной области, и префронтальной коры. Увеличенное миндалевидное тело, которое состоит из центрального ядра миндалевидного тела, опорного ядра терминальной полоски и переходной области в медиальной (оболочке) части прилежащего ядра, является системой, большая часть связей которой проецируется на латеральный гипоталамус. Например, количество внеклеточного CRF в увеличенном миндалевидном теле увеличивается во время острой абстиненции от всех наркотиков, вызывающих зависимость. Немаловажно то, что антагонисты рецепторов CRF, введенные в миндалевидное тело, блокируют подобный тревоге эффект отмены (справедливо для всех наркотиков, вызывающих болезненное пристрастие); блокируют повышение порогов вознаграждения, измеренное с помощью внутричерепной самостимуляции, связанной с острой абстиненцией, и также блокирует ярко выраженное чрезмерное употребление наркотиков во время усиленного приема наркотиков и с расширенным доступом к наркотикам, вызывающим болезненное пристрастие. Мы предположили, что стрессовый нейромедиатор головного мозга CRF (который, как известно, активируется в процессе увелечения чрезмерного употребления наркотиков) ослабляет межсистемный конкурентный процесс. Именно эта активация является явным признаком того, что наркотик выведен, что, в свою очередь, ведет за собой тревогу, гиперчувствительность к эмоциональным расстройствам при злоупотреблении опиатами, и раздражительность, связанные с острой и затяжной абстиенцией.

Эффекты абстиненции и стресса, стимулированные отвращением, также опосредованы активацией динорфин-К опиоидной системы. Еще более убедительным является то, что чрезмерное самостоятельное введение наркотика блокируется К-антагонистами и, возможно, опосредованно оболочкой прилежащего ядра и увеличенным миндалевидным телом. Эти результаты привели нас к теории о межсистемной нейроадаптации (первоначально высказанной Carlezon и Nestler), в которой активация циклическим аденозинмонофосфатом воспринимающего элемента связующего белка благодаря чрезмерной активации рецепторов дофамином и опиоидными пептидами в прилежащем ядре (внутрисистемная нейроадаптация) запускает индукцию динорфина (межсистемная нейроадаптация), чтобы передать обратно сигнал о том, чтобы подавить высвобождение дофамина и глутамата. Таким образом, наша теория заключается в том, что сети анти-вознаграждения используются как межсистемные нейроадаптации в период развития пристрастия, продуцирующие состояние отвращения, дисфорияподобное и стрессоподобное состояния двумя путями: путем прямой активации таких стрессоподобных и стрессоподобных состояний в увеличенном миндалевидном теле (CRF-норэпиферин) и путем активации дисфорияподобных состояний в вентральном полосатом теле и в увеличенном миндалевидном теле (динорфин).

Возможно, более радикальный взгляд, резко отличающийся от позиции Wise на уровне интерпретации, но не на фенотипическом уровне, состоит в том, что такие «конкуретноподобные» процессы начинаются уже с однократной инъекции наркотика, но закрепляется подобно аллостазису только при условии, если схема введения не позволяет восстановить гедонистический гомеостаз. В самом деле, я бы сказал, что не только “усвоенный процесс” Wise, но и “темная сторона” пристрастия начинаются с первой же инъекции, и для некоторых людей – это точка невозврата (серьезную проблему представляет из себя объяснение того, какие именно факторы определяют, сможет ли индивид вернуться к гомеостазу). Тем не менее, такие аллостазис-подобные изменения в системе вознаграждения, которые я считаю компульсивно-подобными, как правило, встречаются только у животных моделей со схемой расширенного доступа, связанного с увеличением употребления наркотика, а не со схемой краткосрочного доступа, показанной Wise на рисунке 1 (см Kenny et al, 2013, как отчетливый пример аллостатических изменений  в процессах вознаграждения в период краткосрочного и долгосрочного доступа к самостоятельному введению кокаина).

В целом, моя позиция состоит в том, что комбинация уменьшения функции нейромедиаторов вознаграждения и подкрепления систем анти-вознаграждения является мощным источником негативного подкрепления, которое, в свою очередь, определяет компульсивный «поиск дозы» и пристрастие. Развитие состояния отвращения, которое стимулирует негативное подкрепление пристрастия, происходит от чрезмерного вовлечения в процесс таких обозначенных нами понятий, как вознаграждение, побудительная салиентность и мотивация. Мы полагали, что мотивационные системы мозга — ограниченный источник, а правильный баланс вознаграждения, который мы называем гедонистический гомеостаз, требует гедонистического Кальвинистского подхода. Таким образом наркозависимость стала убедительным примером того, как организм терпит неудачу в возвращение к гомеостазу, стимулированного аллостатическими процессами негативного подкрепления.

Как достичь прогресса в этой области (Wise и Koob)

Каждый из нас высказал собственную точку зрения по вопросу пристрастия. Нашего редактора интересует вот что: насколько наши взгляды похожи и насколько они отличаются? Они идентичны в их начальной точке: положительное подкрепление приводит к первоначальному повторному употреблению наркотика, которое затем становится привычным и в конечном итоге компульсивным. Wise не ставит под сомнение тот факт, что положительное подкрепление обязательно ограничено конкурирующими процессами — положительное подкрепление предполагает систему положительной обратной связи, и положительные механизмы обратной связи, ведь, если оно не ограничено конкурентным процессом, оно ведет к самоуничтожению) – также он не ставит под вопрос, что отрицательное подкрепление вносит свой существенный вклад в хроническое компульсивное употребление наркотиков, вызывающих болезненное влечение. Мы с ним не согласны, в основном, в области семантики. Во-первых, Wise не считает термин «зависимый» синонимом «пристрастный». Как бы то ни было, но где же находится та переходная точка между добровольным и компульсивным «поиском дозы» — между первоначально положительным подкреплением и стремительно прогрессирующим положительным+отрицательным подкреплением? Где мы можем нарисовать границу, после прохождения которой, мы можем считать индивидуума или лабораторное животное «пристрастным»?

С точки зрения концептуальной модели, даже если кто-то разделяет гипотезу «темной стороны» Koob, то может возникнуть спор о том, что, вместо усиления процессов анти-вознаграждения, возможно, происходит сужение диапазона вознаграждений (крысы больше не заинтересованы в альтернативных наградах, в том числе внутричерепной самостимуляции, потому что другие вознаграждения — не кокаин). Другими словами, ценность наркотика увеличивается за счет других естественных (или неестественных) наград, и вместо того, чтобы отражать состояние негативного аффекта (абстиненции), оно, на самом деле, отражает очень специфический выбор животного: направить все свои ресурсы на получение и употребление только выбранного наркотика и обесценить все остальные источников. Тем не менее, такая формулировка не учитывает наблюдений, полученных на животных моделях, которые указывают на стрессо-подобные и дисфория-подобные ответные реакции, преобладающие во время отмены и сохраняющиеся в затяжной абстиненции. Кроме того, CRF антагонисты могут обратить повышение порогов вознаграждения, связанное с отменой опиоидов, никотина и алкоголя. А CRF и К-антагонисты вместе могут обратить компульсивный «поиск дозы» и тревого-подобные и дисфория-подобные ответные реакции. Это правда, что люди с расстройствами, вызванными употреблением наркотиков, предпочитают ими выбранный наркотик, но Koob бы списывает это в большей степени на определенную схему или качество «недомогания”, вызванного хроническим чрезмерным употреблением наркотика. Так, например, он будет рассуждать о том, что К-антагонисты могут быть более эффективными в отмене компульсивного поиска психостимулянтов и CRF антагонисты могут быть более эффективными в отмене компульсивного поиска алкоголя хотя такие данные еще предстоит получить.

Мы также работаем с различными видами животных моделями. Один из нас работает в основном с ранними стадиями пристрастия, для которых подходит минималистичная модель; другой же работает больше со стадиями пристрастия, где подходит модель, рассчитанная на долгосрочную перспективу. Wise больше заинтересован во втором из двух различий между мозгом человека с пристрастием и без пристрастия, которые описаны в Берке и Хайман: механизмы «ассоциации связанных с наркотиком стимулов, с конкретным приобретенным поведением» (Берке и Хайман, 2000 ). Интересы Koob простираются больше в «нейронные (и гормональные) адаптации, которые в основном являются гомеостатическими ответными реакциями на чрезмерную стимуляцию» (Берке и Хайман, 2000). Каждый из нас ценит модели друг друга; нельзя рассматривать эти модели, как противоречащие друг другу. Модели оторваны от реальности, и во время написания этой статья мы обнаружили, что у каждого из нас есть любимые цитаты, чтобы подчеркнуть эту мысль. Wise предлагает любимую цитату Явине Shaham: «Лучшая материальная модель для кошки — другая, или, предпочтительно, та же, кошка ‘(Розенблют и Винер, 1945). И, как Кооб говорит об одержимости валидностью животных моделей , «То, что вы ищете — это крыса, стоящая на углу улицы, курящая сигарету с бутылкой спиртного в коричневом бумажном пакете в руке, и никогда не достигнете такой внешней валидности в животной модели.” То, что наши модели и акценты в наших работах отличаются, отражают, прежде всего, наши индивидуальные интересы в различных частях гипотетического слона. Область будет продолжать развиваться по мере того, как мы будем использовать животные модели для исследования различных граней такого сложного состояния, которое мы по-разному называем пристрастием.

Оригинал

Перевод Станислава Груздева на medach.pro