Как фармкомпании коррумпируют науку. Ч.1.

Print PDF

 

Год назад прошла волна возмущений людоедством фармкомпании Turing – выкупив в августе 2015 г. за $50 млн патент на производство лекарства, применяемого для лечения ВИЧ-инфицированных больных, уже в сентябре она подняла стоимость одной таблетки с $13,5 до $750. Такие случаи – лишь вершина айсберга, отнюдь не самая социально опасная. Куда хуже, что капиталистическая организация прикладной науки мягко, но действенно – как в опытах Милграма или Аша – толкает исследователей коррумпировать её метод и процедуры. Это включает:

1) нерегистрацию «неудачных» опытов и/или непубликацию неположительных результатов;

2) большая или меньшая, но почти повсеместная подгонка результатов под ответ, ожидаемый теми, кто финансирует, на грани с фальсификацией или переходящие эту грань;

3) клинические испытания проводятся не «где нужно», но «где дешевле», и само проведение всё больше перелагается на коммерческие организации вместо научных. Поэтому чем дальше, тем чаще случается, что выборка испытуемых обычно недостаточна и/или нерепрезентативна в социальном и этнорасовом отношении относительно тех, кого предлагается лечить на основании результатов данной публикации;

4) фирмы активно препятствуют попыткам отдельных исследователей изжить — и даже минимизировать эффекты 1-3; госорганы США и ЕС здесь всецело на стороне корпораций.

Вот как это описывается в новой книге английского врача, известного «показательной поркой» лженауки в этой области, Бена Голдакра «Вся правда о лекарствах». Русское название, правда, попсовое (в отличие от английского), но каждое утверждение доказательно.

Спонсоры всегда получают ответы, которые им нужны

Перед тем как мы начнем, нужно выделить один факт, который не вызывает никаких сомнений: исследования лекарств, оплаченные фармацевтическими компаниями с большей вероятностью принесут положительные, благоприятные результаты, чем независимые исследования, профинансированные из других источников. Это наша ключевая предпосылка, а эта глава очень короткая, поскольку озвученный факт – одно из самых хорошо задокументированных явлений в сфере все чаще проводимых «исследований об исследованиях». В последние годы стало также гораздо легче учиться, так как декларируемые правила выделения фондов в фармацевтике стали немного понятнее.

Мы можем начать с одной из недавних работ. В 2010 году три исследователя из Торонто и Гарварда собрали все исследования, в которых рассматривались пять основных классов лекарств: антидепрессанты, препараты против язвы и пр. Затем они попытались ответить на два основных вопроса:

1) были ли результаты исследований положительными и

б) финансировались ли они фармацевтическими компаниями?¹ 

Всего было найдено свыше 500 исследований: 85 % из тех, что финансировались компаниями, производящими лекарства, дали положительные результаты, но только 50 % исследований, на которые деньги были получены из правительственных источников, были успешными. Разница значительная.

В 2007 году исследователи изучили опубликованные материалы о проведенных исследованиях, во время которых изучались положительные свойства статинов.² Это группа препаратов для снижения уровня холестерина, которые также снижают риск возникновения сердечного приступа. Врачи прописывают их в очень больших количествах, о чем будет говориться далее на страницах этой книги. В этом исследовании обнаружилось всего 192 клинических эксперимента, где сравнивались либо различные статины между собой, либо статины с другим лекарством. Когда ученые взглянули на остальные факторы (мы объясним, что это значит, немного позже), они обнаружили, что спонсированные фармкомпаниями исследования в 20 раз чаще давали результаты в пользу проверяемого лекарства. Снова разница очень большая.

Еще один пример. В 2006 году исследователи просмотрели данные клинических исследований всех лекарств от психических расстройств, опубликованные в четырех научных журналах за десятилетний период, обнаружив в целом результаты 542 работ. Производители лекарств, спонсировавшие исследования, получали положительные результаты на собственные лекарства в 78 % случаев. Если бы вы решили выдвинуть свое конкурирующее лекарство против нового детища фармкомпании, вам предстояло бы выдержать нелегкую гонку: ваши шансы выиграть составили бы всего лишь 28 %.³

Это тревожные и пугающие факты, но они были добыты в результате специальных исследований. Когда проводится много исследований в клинике, всегда существует возможность, что какой-нибудь врач, например я, отберет нужные ему результаты и представит данные однобоко. Я мог бы в принципе использовать тот же самый подход, в применении которого обвиняю фармакологическую индустрию, и сообщать вам только о тех исследованиях, которые подтверждают правоту моих слов, умалчивая о прочих.

Чтобы предохраниться от такого риска, исследователи придумали так называемый систематический обзор. Далее мы поговорим об этом виде исследования более подробно, поскольку он лежит в основе всей современной медицины. По сути своей систематический обзор прост: вместо того чтобы копаться в исследовательской литературе, сознательно или бессознательно выбирая оттуда и отсюда статьи, подтверждающие правильность ваших уже существующих убеждений, целесообразнее придерживаться во время поиска научных данных систематического научного подхода, тем самым гарантируя, что ваши доказательства будут настолько полными и репрезентативными, насколько это возможно, а все исследования, которые когда-либо были проведены, будут приняты во внимание в вашей работе.

Проведение систематических обзоров – очень и очень изнурительное занятие. В 2003 году по случайному совпадению было опубликовано два подобных обзора, и оба были посвящены вопросу, рассмотрением которого мы занимаемся. Были изучены все когда-либо опубликованные исследования, имевшие целью выяснить, связано ли финансирование фармацевтическими компаниями с получением результатов в пользу производителей лекарств. При каждом исследовании использовался немного разный подход к поиску исследовательских статей, и оба систематических обзора выяснили, что финансируемые фармацевтическими компаниями исследования медикаментов в общем приносили положительные результаты в четыре раза чаще, чем прочие.⁴ В следующем обзоре от 2007 года были рассмотрены новые исследования, которые были опубликованы через четыре года после двух предыдущих обзоров. Было найдено еще 20 работ, и все за исключением двух доказывали, что профинансированные производителями лекарств исследования с большей долей вероятности приносили положительные результаты.⁵

Я так подробно останавливаюсь на этом, потому что хочу подчеркнуть, что в данном факте сомневаться не приходится. Профинансированные производителями лекарств исследования дают благоприятные результаты, и это не мое личное мнение или же предположение, сделанное во время проходного случайного исследования. Это хорошо задокументированная проблема, которая всесторонне изучалась, однако, как мы увидим, никто так и не решился выступить вперед и предпринять какие-нибудь значимые действия, чтобы изменить ситуацию.

Есть еще одно исследование, о котором я хотел бы вам рассказать. Оказывается, что ту же самую схему, при которой оплаченные фармацевтическими компаниями исследования чаще обеспечивают положительные результаты, можно обнаружить не только в опубликованных научных работах, но и в отчетах о клинических исследованиях с научных конференций, где данные часто появляются впервые (на самом деле, вы увидите это далее, иногда результаты исследований преподносятся на научных конференциях в урезанном виде: очень мало информации относительного того, как было проведено исследование).

Фриз и Кришнан изучили все выдержки из отчетов о клинических исследованиях, представленные на конференции по ревматологии, проведенной в 2001 году Американским колледжем, где сообщалось о проведении исследований и признавалось спонсорство производителей лекарств, чтобы узнать, в какой пропорции распределялись результаты, устраивавшие спонсора, и те, которые не удовлетворили его. И тут самое время пошутить на этот счет, но чтобы понять, после какого слова смеяться, нужно сначала рассказать, как выглядит научная статья. Чаще всего раздел, в котором приведены результаты, довольно большой: для каждого эффекта лекарства и для каждого возможного причинного фактора приведены не просто значения. Указаны диапазоны, возможно, исследованы подгруппы пациентов, проведены статистические тесты, и каждый даже незначительный результат приведен в таблице и описан кратко в тексте, где объясняется большинство важнейших результатов. Описание всего процесса обычно занимает несколько страниц.

Фризу и Кришнану (2004) такой уровень детализации был не нужен. В их работе раздел с результатами всего один, он прост, и, как мне хочется думать, его суть можно выразить одним предложением, которое звучит достаточно агрессивно:

Результаты всех рандомизированных клинических исследований (45 из 45) свидетельствовали в пользу лекарства, произведенного компанией, финансировавшей проведение проверки.

Такой бескомпромиссный вывод имеет очень интересный побочный эффект для тех, кто ищет легких путей для экономии времени. Поскольку каждое исследование, оплачиваемое фармацевтическими компаниями, дает положительные результаты, все, что вам нужно знать о научной работе, чтобы предсказать ее исход, – была ли она спонсирована компанией, производящей лекарства. После этого вы можете с абсолютной уверенностью сказать, что лекарство просто замечательное.

Как же так происходит? Почему при проведении исследований, профинансированных фармацевтическими компаниями, почти всегда получаются положительные результаты? А это происходит, как легко можно будет понять, благодаря целому набору факторов. Бывает так, что компании с наибольшей долей вероятности возьмутся за проведение исследований, если есть уверенность, что их лекарство успешно пройдет проверку. Это звучит разумно, однако даже этот подход входит в конфликт с этическим принципом медицины: исследования должны проводиться только тогда, когда есть искренняя неуверенность относительно того, какое лекарство лучше. В противном случае половине ваших пациентов будет оказываться некачественное лечение, и вы это прекрасно знаете.

Иногда шансы одного лекарства успешно пройти проверку могут быть увеличены благодаря изменению методики проведения исследований, что является грубым нарушением правил научных изысканий. Можно сравнить новое лекарство с какимнибудь заведомо негодным препаратом либо же сопоставить исследуемое средство с аналогичным, взяв его в неправильных дозах, или с плацебо, от которого нет вообще никакого эффекта. Можно тщательно отобрать пациентов таким образом, чтобы они вероятнее всего продемонстрировали положительную динамику. Можно прервать анализ результатов на полпути и остановить исследование на ранних стадиях, пока показатели выглядят удовлетворительно (что является, по ряду интересных причин, о которых речь пойдет далее, ядом для статистики). И так далее.

Но прежде чем мы доберемся до этих искусных и изощренных методологических вывертов и уловок, этих намеренно созданных трудностей, которые нивелируют суть клинических исследований, призванных оценить эффективность лекарства, нужно сначала рассмотреть другой, более простой вопрос.

Иногда фармацевтические компании проводят много исследований, и если их результаты оказываются неудовлетворительными, они просто не публикуют их. Эта проблема не нова, и она не ограничена одной лишь сферой медицины. На самом деле пропажа отрицательных результатов без вести – это болезнь, которая проникла почти в каждую отрасль науки. Она искажает результаты исследований одинаково сильно как при моделировании работы мозга, так и в экономике. Она сводит на нет все наши усилия, направленные на исключение предвзятости при проведении опытов, и, несмотря на все это, госорганы, фармацевтические компании и даже некоторые ученые скажут вам, что эта проблема остается нерешенной на протяжении вот уже многих десятилетий.

Она пустила корни так глубоко, что даже если мы исправим все сегодня же, сию же минуту, навсегда, отныне и во веки веков сделаем наше законодательство совершенным, исключив всякую возможность обойти или нарушить закон, это все равно не поможет. Ведь мы все равно будем лечить людей, сравнивать лекарства и принимать решения на основе медицинских фактов, собранных в течение прошлых десятилетий, а эти данные – как вы смогли убедиться – в значительной мере искажены.

Но нам есть куда двигаться.

Почему пропавшие данные имеют значение

Ребоксетин – препарат, который я прописывал сам. Другие лекарства не помогли моему пациенту, поэтому нам захотелось попробовать что-нибудь новое. Прежде чем делать назначение, я ознакомился с результатами клинических исследований ребоксетина и обнаружил, что были проведены только хорошо спланированные, честные тесты, показавшие чрезвычайно положительные результаты. Ребоксетин был лучше плацебо и таким же эффективным, как любой другой антидепрессант, если сравнить все их свойства. Он был одобрен к использованию Агентством Великобритании по контролю за оборотом лекарств и медицинских товаров (MHRA), которое следит за выпуском всех медикаментов на рынке в нашей стране. Каждый год по всему миру выписываются миллионы рецептов. Ребоксетин был, без сомнения, безопасным и эффективным лекарством. Я вместе со своим пациентом изучил результаты исследований и пришел к выводу, что данный препарат стоит попробовать в качестве очередного способа лечения.

Однако мы оба оказались обманутыми. В октябре 2010 года группа исследователей смогла, наконец, свести вместе результаты всех клинических исследований, которые когда-либо проводились для проверки свойств рибоксетина.⁶ В ходе длительного процесса исследования, поисков в научных журналах, а также активной подачи запросов на предоставление данных от производителей и сбора документов из правительственных органов ученые смогли собрать данные как клинических исследований, опубликованных в научных журналах, так и тех, которые никогда не освещались в научных работах.

Когда данные свели вместе, результаты всех ошеломили. В семи проведенных исследованиях ребоксетин сравнивался с плацебо. Только одно клиническое исследование, где участвовали 254 пациента, принесло безупречные положительные результаты, и именно они были опубликованы в научном журнале, где с ними смогли ознакомиться врачи и исследователи. Но шесть других исследований, где принимали участие почти в десять раз больше пациентов, показали, что ребоксетин был не лучше обыкновенной пилюли с сахаром. Результаты ни одного из этих исследований не были опубликованы. Я и понятия не имел, что они вообще существуют.

Однако дела обстояли гораздо хуже, чем можно было предположить. Клинические исследования, в которых ребоксетин сравнивался с другими препаратами, продемонстрировали ту же самую картину: три коротких исследования, где участвовало в общей сложности 507 пациентов, подтвердили, что ребоксетин был таким же эффективным, как и любое другое средство. Все они были опубликованы.

Но данные по 1 657 пациентам, стоившие внимания, остались необнародованными, и эти неопубликованные данные показывали, что больным от ребоксетина становилось хуже, чем людям, принимавшим другие лекарства. Если картина получается недостаточно мрачной, то можно еще добавить, что имелись также данные по побочным эффектам. Во время исследований, описание которых появилось в научной литературе, лекарство проявило себя просто отлично, однако когда мы ознакомились с материалами исследований, результаты которых не были опубликованы, обнаружилось, что у принимавших в них участие больных чаще проявлялись побочные эффекты, они чаще переставали принимать лекарство и чаще выбывали из процесса исследования из-за побочных эффектов, если принимали ребоксетин, а не один из аналогичных ему препаратов.

Если вы сомневаетесь в том, рассердился ли я в связи со всеми этими случаями – а я вам обещаю, что бы ни случилось, я буду придерживаться реальных данных и стремиться нарисовать объективную картину всего, о чем мы знаем, – вам нужно всего лишь изучить факты этой истории. Я сделал все, что должен был сделать врач. Я прочитал все работы, я критично оценил их, я обсудил их со своим пациентом, и мы вместе приняли решение на основе имеющихся фактов. В соответствии с опубликованными данными ребоксетин был безопасным и эффективным препаратом. В действительности же он был ничуть не лучше, чем пилюляпустышка и, что хуже всего, приносил больше вреда, нежели пользы.

Мои действия, основанные на взвешивании и анализе всех данных, принесли вред моему пациенту просто потому, что нелицеприятные данные остались неопубликованными. Если вы скажете, что все это просто удивительно или возмутительно, то могу успокоить вас: наше путешествие еще только начинается. Дело в том, что в данной ситуации никто не нарушил закон, поэтому ребоксетин до сих пор на рынке, а система, благодаря которой все вышеописанное стало возможным, до сих пор действует во всех странах мира и продолжает сертифицировать все новые лекарства. Негативные результаты исследований пропадают при проверке всех медикаментов и во всех отраслях науки. Госведомства и профессиональные органы, от которых мы ждем осуждения такой практики, подвели нас.

Через некоторое время я расскажу о публикациях, авторы которых доказывают следующее: нет никакого сомнения в том, что предвзятость в публикациях – процесс, когда отрицательные результаты не публикуются, – приобрела масштабы повальной болезни во всех сферах медицины и науки.

Госведомства ничего не делают для исправления ситуации, несмотря на то что данные, собранные в их архивах в течение десятилетий, показывают масштаб наболевшей проблемы. Но перед тем как мы доберемся до таких исследований, я хочу, чтобы вы почувствовали, к чему они могут привести, и здесь нам надо подумать о том, почему пропавшие данные имеют значение.

Предоставление подтверждающих данных – единственный способ, чтобы решить, работает что-либо или нет в медицине. Мы продолжаем проверять все тщательно, насколько это возможно при проведении прямых исследований, и собираем вместе все факты. Последний шаг самый важный: если я утаю половину данных от вас, то мне будет легко убедить вас в правильности любого ложного утверждения. Если я подброшу монетку сто раз, но буду сообщать вам о результатах, только когда выпадает орел, я смогу убедить вас, что у меня в руке монета с двумя орлами. Но это не значит, что у меня действительно есть такая монета: это означает, что я ввожу вас в заблуждение, а вы дурак, потому что позволяете мне это делать. Примерно с такой ситуацией нам приходиться мириться в медицине сегодня, и такой она была всегда. Исследователи могут проводить столько клинических исследований, сколько хотят, а затем просто выбирают, какие из результатов опубликовать, а какие – нет.

Последствия таких действий еще более серьезны, чем можно себе предположить: у врачей создается неправильное представление относительно достоинств и вредных свойств лекарств, которые они прописывают пациентам, суть исследований искажается, но на этом дело не заканчивается. Медицинское исследование – не просто абстрактное научное изыскание. В его центре находятся люди, и поэтому каждый раз, когда мы не публикуем какую-либо часть результатов, мы подвергаем реальных живых пациентов ненужным страданиям, которых они могли бы избежать.

TGN1412

В марте 2006 года в одну из больниц Лондона прибыли шесть добровольцев для участия в клиническом исследовании. Впервые новый препарат под названием TGN1412 должен был быть опробован на людях. Каждому из них было заплачено 2000 фунтов стерлингов за участие в эксперименте.⁷ Через час после принятия лекарства у всех шести начались головные и мышечные боли, сопровождавшиеся чувством беспокойства. Далее состояние подопытных ухудшилось: у них поднялась температура, усилилось возбужденное состояние, порой они не понимали, кто они и где находятся. Вскоре у них появилась дрожь, наблюдалось покраснение кожи, частота пульса возросла до критических значений, а кровяное давление упало. Затем возникли более серьезные осложнения: у одного появилась респираторная недостаточность, концентрация кислорода в крови быстро падала, а легкие наполнились жидкостью. Никто не знал почему. У другого кровяное давление упало до 65/40, возникли нарушения дыхания. Пациент был переведен в отделение интенсивной терапии, где потерял сознание, был интубирован и подключен к аппарату искусственной вентиляции легких.

В течение дня все шестеро вдруг превратились в тяжелобольных людей: у всех в легких была жидкость, все испытывали трудности с дыханием, у всех отмечались нарушения в работе почек, неконтролируемая свертываемость крови, а количество лейкоцитов сокращалось. Врачи делали все, что только можно: применяли стероиды, антигистамины, блокаторы рецепторов иммунной системы. Все шестеро были подключены к аппарату искусственной вентиляции легких и переведены в отделение интенсивной терапии. После того как у пациентов перестала вырабатываться моча, их подключили к аппарату диализа. Было произведено переливание крови с медленной, а потом и быстрой заменой. Пациентам требовалась плазма, эритроциты, тромбоциты. Температура у всех продолжала сохраняться. У одного развилась пневмония. Затем кровь перестала поступать к периферийным отделам тела. Пальцы на руках и ногах пациентов покраснели, потом стали коричневыми, затем черными, стали гнить и отмирать. Благодаря героическим усилиям все больные остались живы.

Департамент здоровья созвал заседание группы научных экспертов, чтобы попытаться понять, что случилось. Во время него было рассмотрено два вопроса.⁸ Первое: можно ли сделать так, чтобы подобное не повторилось? Глупо давать новое экспериментальное лекарство одновременно всем шести участникам во время первого исследования на людях, если дозировка препарата неизвестна. Новые лекарства должны даваться участникам поэтапно, медленно, в течение дня. Этот вопрос привлек внимание госорганов и СМИ. Менее освещен был второй вопрос: можно ли было предотвратить трагедию?

TGN1412 – это молекула, которая взаимодействует с рецептором лейкоцитов иммунной системы под названием CD28. Это был новый и экспериментальный препарат, и его способы взаимодействия с иммунной системой были плохо известны и трудно моделируемы на животных (в отличие, например, от кровяного давления, так как иммунные системы очень различны у разных видов).

Но в соответствии с последним отчетом, врачи уже проводили эксперимент с лекарством подобного рода, просто данные по нему не были опубликованы. Один исследователь предоставил материалы с неопубликованными данными по исследованию, которое он провел на одном испытуемом целых десять лет назад с использованием антител, взаимодействовавших с рецепторами CD3, CD2 и CD28. Эффект от этих антител был похож на действие TGN1412, а испытуемый, принимавший участие в клиническом исследовании, заболел. Однако никто этого знать не мог, потому что об этих результатах не сообщали научным сообществам. Они оставались неопубликованными и неизвестными, в то время как могли бы помочь спасти шестерых человек от ужасных и длительных мучений.

Первый исследователь не мог предвидеть, к чему приведет его поступок, и его сложно упрекнуть в чем-либо, потому что он действовал согласно традициям научной среды, где не публиковать данные считается абсолютно нормальным явлением. Такая точка зрения остается распространенной в науке и по сей день. В заключении конечного отчета по TGN1412 говорится, что делиться результатами всех исследований, впервые проводимых на людях, очень важно: их нужно публиковать, все вплоть до последнего, в рамках обязательных каждодневных мероприятий. Но результаты первого этапа исследований так и не были опубликованы и до сих пор остаются необнародованными. В 2009 году впервые было опубликовано исследование, в ходе которого специально было изучено, результаты скольких первых исследований на людях доводились до сведения общественности и сколько было сокрыто.⁹ Исследователи проверили данные по всем экспериментам, согласованным одним комитетом по этике в течение года. Через четыре года материалы по 9 из 10 исследований оставались неопубликованными. Через 8 лет данные по 4 из 5 исследований были до сих пор не обнародованы.

В медицине – и мы будем убеждаться в этом раз за разом – исследование не что-то абстрактное, оно имеет прямое отношение к жизни, смерти, страданиям и боли. С каждым неопубликованным исследованием потенциальный шанс каждого из нас стать жертвой другого TGN1412 возрастает. И это никому не нужно. Даже получившая международный резонанс история в новостях с ужасными фото молодых людей с почерневшими ступнями и кистями на больничных койках не заставила никого предпринять хоть какие-либо меры для изменения ситуации, так как вопрос о пропавших данных слишком сложен, чтобы его можно было изложить быстро и в двух словах.

Когда мы не делимся результатами основных исследований, к которым относятся и первые исследования на людях, мы подвергаем испытуемых бесполезному риску в будущем. Был ли это крайний случай? Относится ли данная проблема лишь к недавним, экспериментальным, новым лекарствами, и касается ли она лишь к участников малых групп, набираемых для исследования лекарств? Нет.

В 1980 годах врачи начали давать лекарства от аритмии всем пациентам при сердечном приступе. Эта практика выглядела очень обоснованно на бумаге: мы знаем, что препараты против аритмии помогали предотвратить нарушения ритма сердцебиения. Мы также знали, что после сердечного приступа у многих часто наблюдаются нарушения в частоте биения сердца. Мы также знали, что чаще всего такие нарушения незаметны, а аритмия не диагностируется и не лечится. Давать препараты против нарушения ритма сердцебиения каждому, у кого был сердечный приступ, было простой, обоснованной превентивной мерой.

К сожалению, оказалось, что мы ошибались. Такая практика лечения, продиктованная лучшими намерениями и воплощаемая по лучшим принципам, в действительности убивала людей. А поскольку сердечный приступ – вещь распространенная, препарат убивал людей в больших количествах: свыше 100 000 человек умерло, прежде чем мы поняли, что хрупкое равновесие между благом и вредом для пациентов без доказанных проблем с нарушением сердечного ритма было абсолютно другим, чем мы себе представляли.

Мог ли это кто-нибудь предсказать? Грустно признавать, но всех трагедий можно было избежать. В 80х годах во время клинических исследований проверяли новый препарат против аритмии под названием лоркаинид. Он испытывался на небольшой группе людей, которые пережили сердечный приступ – менее 100 человек – с целью проверки полезных свойств препарата. 9 из 49 человек, принимавших лоркаинид, умерли, в то время как всего 1 участник из 47 скончался в группе, принимавшей плацебо. Препарат все еще находился в стадии разработки, и вскоре после проведения исследования от него было решено отказаться по коммерческим причинам. Из-за того что лекарство даже не было выпущено на рынок, никто и не подумал опубликовать результаты. Исследователи полагали, что наблюдалась идиосинкразия молекулы, и не стали исследовать воздействие препарата дальше. Если бы они опубликовали полученные данные, мы были бы более осторожными при попытках давать другие лекарства против аритмии людям, у которых был сердечный приступ.

Феноменально длинный список умерших – свыше 100000 человек оказались преждевременно в могиле – мог бы быть гораздо короче. Более чем через 10 лет исследователи, наконец, опубликовали свои результаты с извинениями, признавая вред, который они нанесли, не обнародовав данные своей работы ранее:

Когда мы проводили наше исследование в 1980 году, мы думали, что повышенная смертность, которая наблюдалась в группе пациентов, принимавших лоркаинид, была случайностью. От разработки лоркаинида отказались по коммерческим причинам, и поэтому результаты этого исследования не были опубликованы. Это хороший пример предвзятого отношения к публикации. Результаты, описанные здесь, могли бы заблаговременно послужить хорошим предостережением для многих врачей и предотвратить беду.¹⁰

Как мы вскоре увидим, проблема неопубликованных данных широко распространена в медицине и во всех научных кругах, несмотря на то что масштаб проблемы и вред от нее, вне всякого сомнения, были подтверждены и хорошо задокументированы. Мы ознакомимся с результатами фундаментального исследования противораковых препаратов, «Тамифлю», лидеров продаж препаратов для снижения уровня холестерина, таблеток от ожирения, антидепрессантов и многих других лекарственных средств.

Данные по этим препаратам появились еще во времена рассвета медицины и копились до сегодняшнего дня, но они держатся в тайне и сейчас, когда я пишу эти строки. А ведь речь идет об информации по наиболее часто используемым лекарствам, которые большинство из читающих эту книгу принимает каждое утро. Мы также увидим, как госведомства и научные органы постоянно терпят неудачи при решении этой проблемы.

Так как исследователи могут по желанию запереть любые результаты в ящике стола, пациентам наносится вред в ужасающих масштабах на каждом этапе разработки лекарства – от исследования до выпуска на рынок. Врачи могут и понятия не иметь об истинных свойствах лекарства, которое они прописывают пациентам. На самом ли деле это лекарство работает лучше всего или же от нас просто скрыли половину данных? Никто не может сказать. Стоит ли это дорогое лекарство тех денег или просто имела место манипуляция с данными? Никто не знает. Убивает ли это лекарство пациентов? Есть ли данные, что оно опасно? Никто не ответит.

В медицине, в той отрасли науки, где все должно основываться на фактах и где каждодневная практика тесно переплетена со страхом судебного преследования, сложилась странная ситуация. В одной из сфер, где действия отдельных людей строго контролируются, мы отвлеклись от самого важного и позволили извратить практику получения подтверждающих фактов. Это кажется невероятным и невообразимым. Сейчас мы посмотрим, как глубоко проникают корни проблемы.

…Сколько данных не хватает?

Если вы хотите доказать, что результаты проведенных клинических исследований остались неопубликованными, вы столкнетесь с интересной проблемой: вам придется доказать существование исследования, к которому у вас нет доступа. Чтобы обойти это препятствие, был выработан следующий подход: вы обозначаете группу исследований, которые, как вы знаете, были проведены и завершены, а затем проверяете, были ли их результаты опубликованы. Найти список проведенных клинических исследований – задача нелегкая, и для ее выполнения исследователи прибегают к различным стратегиям. Они, например, просматривают список исследований, согласованных к проведению комитетами по этике (или Наблюдательным советом института в США), или отслеживают исследования, обсуждаемые на конференциях.

В 2008 году группа исследователей решила проверить, сколько результатов было опубликовано после проведения исследований антидепрессантов, попавших на рынок в период между 1987 и 2004 гг.¹², о которых когда-либо заявлялось в Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ. Это было нелегким делом. В архивах вышеозначенного правительственного ведомства Америки содержится много информации по всем исследованиям, результаты которых были предоставлены в госорган для получения лицензии на новое лекарство. Но даже в архивах такого ведомства нет полного списка исследований, так как информация о тех, что были проведены уже после выпуска лекарства на рынок, так никогда и не дошла до государственных органов. К тому же большой объем информации, хранящейся в архивах ведомства, затрудняет поиск, а самих данных порой бывает очень мало. Однако в наличие уже есть важная выборка исследований, и этого более чем достаточно для нас, чтобы начать выяснять, как часто пропадают без вести результаты исследований и почему это происходит. Эти данные также можно считать репрезентативным срезом исследований всех крупных производителей лекарств.

Исследователи нашли в общей сложности 74 эксперимента, заслуживающих внимания, где принимали участие 12500 пациентов. 38 из этих исследований дали положительные результаты, которые подтверждали эффективность препарата, а результат 36 был отрицательным. В итоге данные по негативным и положительным эффектам распределились поровну.

Затем исследователи занялись поиском информации об этих клинических экспериментах в научной литературе, опубликованных материалах, открытых для врачей и пациентов. Картина получилась совсем другой. По 37 исследованиям, принесшим положительные результаты, то есть по всем, кроме одного, результаты были опубликованы полностью, часто с хвалебными отзывами. Однако у исследований, показавших отрицательные данные, была другая судьба: было опубликовано только три из них. 22 эксперимента были просто потеряны в анналах истории и не появлялись больше нигде, кроме как в тех пыльных, неряшливо организованных папках, собранных в архиве Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ.

Информация об остальных 11 исследованиях, принесших негативные результаты и хранившихся в сводках ведомства, тоже появилась в научных изданиях, но статьи были написаны так, как будто исследования лекарства закончились успешно. Если вы посчитаете, что все изложенное звучит абсурдно, я соглашусь с вами.

В главе 4 «Обман в исследованиях» мы увидим, как результаты исследований могут быть переработаны и «приглажены» так, чтобы можно было исказить их и преувеличить успех.

Это была великолепная работа, в ходе которой было изучено 12 препаратов всех крупных производителей лекарств без выделения какого-либо одного «плохого парня». Они ясно показали расшатанность и хаотичность системы: в действительности было 38 исследований с положительными результатами и 36 с отрицательными, в то время как в научной литературе было найдено 48 статей об успешных исследованиях и 3 о неудавшихся. Потрудитесь остановиться и сравнить эти два соотношения: 38 положительных против 36 отрицательных и 48 положительных против 3 отрицательных.

Если бы речь шла об одном-единственном исследовании, проводившемся одной группой ученых, решивших утаить половину данных, так как они не вписывались в общую картину, которую они хотели получить, тогда вполне уместно было бы назвать произошедшее нарушением правил проведения исследований, должностным преступлением. Однако если подобное творится руками сотен и тысяч ученых по всему миру, в результате чего исчезают целые исследования, финансируемые как государством, так и частными компаниями, это воспринимается как нормальное явление.¹³ Все это безнаказанно совершается под носом у бдительных государственных ведомств и профессиональных органов надзора, которые годами не предпринимают ничего, несмотря на явный вред, который приносит пациентам утаивание информации.

Еще одно даже более странное наблюдение: о проблеме сокрытия отрицательных данных исследований было известно уже тогда, когда наукой начали заниматься серьезно.

Данный феномен был впервые формально задокументирован психологом Теодором Стерлингом в 1959 году.¹⁴ Он просмотрел каждую работу, опубликованную в четырех крупных журналах по психологии того времени, и обнаружил, что результаты 286 из 294 исследований были статистически значимыми. Такие данные, заявил он, неубедительны. Они не могут говорить о беспристрастии всех проведенных исследований, так как, если мы поверим таким результатам, нам придется поверить и в то, что почти каждая теория, проверяемая психологами экспериментальным путем, оказалась верной. Если бы психологи на самом деле умели так блестяще предсказывать результаты проверки своих гипотез, то не было бы почти никакого смысла в проведении каких бы то ни было экспериментов. В 1995 году в конце своей карьеры любопытный психолог снова вернулся к изучению того же вопроса и обнаружил, что почти ничего не изменилось.¹⁵

Стерлинг был первым, кто изложил свои подозрения официально и по-научному, однако эта горькая правда научному миру была известна уже на протяжении многих столетий. Френсис Бэкон писал в 1620 году, что мы часто вводим в заблуждение сами себя, когда вспоминаем моменты, когда чтото работало, и забываем случаи, когда оно не работало.¹⁶ Фаулер в 1786 году составил список болезней, которые он лечил мышьяком, и подчеркнул, что он мог бы умолчать о своих неудачах, как наверняка захотели бы сделать другие ученые, но несмотря на соблазн включил также в отчет и нелицеприятные данные.¹⁷  Он объяснил, что сделать по-другому означало бы ввести в заблуждение читателя.

Однако только 30 лет назад люди начали осознавать, что сокрытие результатов представляет огромную проблему для медицины. В 1980 году Элина Хеммински обнаружила, что почти половина всех клинических исследований, проведенных в Финляндии и Швеции в 70х годах, осталась неопубликованной.¹⁸ Позже, в 1986 году, американский исследователь Роберт Саймс решил проанализировать клинические исследования, проведенные для проверки эффективности нового препарата от рака яичников. Это было важное исследование, так имело отношение к вопросу жизни и смерти. Комбинированная химиотерапия от этого вида рака приводила к очень тяжелым побочным эффектам, и, зная это, многие исследователи надеялись, что можно будет использовать сначала один алкилирующий препарат, перед тем как переходить к полномасштабной химиотерапии. Саймс изучил все исследования, опубликованные по этому вопросу в научных изданиях, читаемых врачами и учеными. На основе прочитанного создавалось впечатление, что прописывать одно лекарство было целесообразнее: женщины с обширным раком яичника (очень неблагоприятный диагноз), которые принимали один лишь алкилирующий препарат, значительно чаще показывали положительную динамику, а продолжительность их жизни была дольше.

Затем у Саймса возникла блестящая идея. Он знал, что иногда данные исследований не публикуются, и слышал, что работы, принесшие менее привлекательные результаты, чаще всего пропадают без следа. Однако доказать это было очень сложно: нужно было найти честную, репрезентативную выборку данных всех исследований, которые были проведены, и затем сравнить их результаты с малым набором данных, которые были опубликованы, чтобы увидеть разницу. Получить такую информацию из государственных ведомств по контролю за лекарствами было нелегко (мы обсудим эту проблему далее), и вместо этого он обратился в Международный банк данных по исследованию рака. В нем хранился журнал регистрации всех примечательных клинических исследований, которые проводились в США, включая большинство тех, что спонсировало правительство и другие организации всего мира. Список, попавший к нему в руки, конечно же был неполным, но в нем была одна важная особенность: исследования регистрировались до того, как по ним подавались результаты, и поэтому любой список, составленный при помощи этого источника, должен был представлять, по меньшей мере, репрезентативный срез всех исследований, которые когда-либо были проведены. Кроме того, список был составлен независимо от того, были ли результаты исследований положительными или отрицательными.

Когда Саймс сравнил результаты опубликованных исследований с данными предварительно зарегистрированных исследований, результаты его ошеломили. При изучении научных статей – работ, которые исследователи и редакторы журналов отбирали к публикации, – создавалось впечатление, что применение одних только алкилирующих препаратов было обосновано, так как благодаря им значительно сокращалась частота летальных исходов от рака яичника. Но если посмотреть на результаты только предварительно зарегистрированных исследований, представлявших собой объективную, непредвзятую выборку из всего количества исследований, когдалибо проведенных, то становилось понятно, что новое лечение было ничуть не лучше, чем консервативная химиотерапия.

Саймс тут же сделал вывод (и я надеюсь, что вы согласитесь с ним), что вопрос, являлся ли один метод лечения от рака лучше, чем другой, был слишком незначительным по сравнению с глубинной бомбой, которую закладывали медики, публикуя статьи в медицинских журналах. Мы думали, что знаем все о том, какое лечение было эффективным, а какое нет, однако представленная информация была искажена до такой степени, что сложно было понять, где ложь, а где правда. Но мы точно знали, что такая информация точно окажет значительное влияние на лечение пациентов. Мы смотрели на одни лишь только положительные результаты, не зная об отрицательных. Очевидно, что нужно сделать одну простую вещь: ввести регистрацию всех клинических исследований, требовать, чтобы все регистрировали исследования до того, как начать их, и настаивать на публикации результатов по окончании.

Это было в 1986 году. С тех пор, через поколение, мы мало продвинулись. Я обещаю, что в этой книге не буду перегружать вас данными. Но в то же самое время я не хочу, чтобы какаялибо фармацевтическая компания, правительственное ведомство, профессиональный орган или ктонибудь еще усомнились в правдивости всей истории и имели возможность уйти от ответственности. Поэтому я перечислю все доказательства сокрытия данных о клинических исследованиях, стараясь быть как можно лаконичнее, и покажу основные подходы, которые были использованы мною. Все, что вы собираетесь прочитать, было добыто благодаря проведению самого последнего систематического обзора проблемы, поэтому вы можете быть уверены, что я предлагаю вам честную и непредвзятую сводку результатов.

Один из исследовательских подходов – взять все исследования, зарегистрированные в журнале госведомства по надзору за медикаментами, проводившиеся с целью получения лицензии на новый препарат, начиная от самых ранних, и затем проверить, встречаются ли сообщения о таких исследованиях в научной литературе. Как мы видели, именно такой метод использовался при проверке, описанной выше, когда исследователи разыскали каждую научную статью о 12 антидепрессантах и обнаружили, что соотношение между положительными и отрицательными результатами 50/50 превратилось в другую пропорцию: 48 положительных и 3 отрицательных исследования. Этот метод широко использовался в других сферах медицины.

• Ли вместе с коллегами, например, нашел отчеты обо всех 909 клинических исследованиях, поданные вместе с заявками на сертификацию 90 новых лекарств, которые попали на рынок с 2001 по 2002 год. Они обнаружили, что были опубликованы сведения о 66 % исследований с положительными результатами и только о 36 % всех остальных.¹⁹

• Меландер в 2003 году отыскал все 42 исследования по пяти антидепрессантам, заявка на которые была подана в госведомство по надзору за медикаментами в Швеции в процессе получения сертификата для выпуска на рынок. Данные по всем исследованиям (всего 21), принесшим значимые результаты, были опубликованы, и только 81 % результатов экспериментов, свидетельствовавших о неэффективности, попал в научные статьи.²⁰

• Райзинг и прочие в 2008 году нашли больше искаженных сведений, которые мы разберем позже. Они изучили все исследования лицензированных лекарств, проведенные в течение прошлых двух лет. В анналах сводных результатов Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, как только их удалось найти, было обнаружено 164 исследования. Те из них, что принесли положительные результаты, публиковались в научных изданиях в четыре раза чаще, чем прочие, с отрицательными результатами. Кроме того, данные по четырем из исследований с отрицательными результатами были изменены таким образом, чтобы после их публикации в статьях они свидетельствовали в пользу препарата.²¹

Если у вас есть желание, можете ознакомиться с презентациями конференций. Во время конференций делается огромное число презентаций об исследованиях, но по нашей наилучшей текущей оценке только половина сведений с таких мероприятий появляется в научных изданиях.²² Исследования, о которых докладывают на конференциях, почти невозможно найти или процитировать. К ним также сложно получить доступ, потому что по специфическим методам, использованным во время исследования, имеется так мало информации (порой их описание занимает всего один абзац). И, как вы вскоре увидите, не каждое исследование представляет собой честную проверку свойств препарата. Структура некоторых такова, что они становятся пристрастными, поэтому даже такие мелочи имеют значение.

Наиболее свежий систематический обзор исследований, направленных на отслеживание судьбы докладов с конференций, был сделан в 2010 году. В ходе его было найдено 30 различных исследований, изучавших, сколько сделанных на конференциях презентаций, сообщавших о негативном опыте во время клинических исследований, исчезло до того, как стать полноценными научными работами.²³ Удивительно, но исследования с нелицеприятными результатами исчезали гораздо чаще.

Если вам повезет, можете отследить исследования по специальному списку, куда они были занесены еще до того, как начались. Обычно такие данные заносят в журнал, который создается специально для ведения контроля за опытами фармакологических компаний. Если говорить о фармацевтической индустрии, то до недавнего момента вам понадобилась бы большая удача, чтобы найти такой список в открытом доступе. С исследованиями, финансируемыми из общественных фондов, ситуация несколько другая, и тут нам предстоит усвоить еще один урок: хотя подавляющее большинство клинических исследований проводится фармацевтическими компаниями, а на их результаты ориентируются все остальные, это явление не ограничено пределами коммерческого сектора.

• К 1997 году имелось уже 4 исследования предвзятого, выборочного подхода, сделанных в форме систематического обзора. Они показали, что исследования со значимыми результатами публиковались в два с половиной раза чаще, чем те, что принесли отрицательные результаты.²⁴

• В работе, выполненной в 1998 году, описывались все эксперименты из двух групп исследований, проведение которых на протяжении прошедших 10 лет финансировали Национальные институты здоровья США. Снова было обнаружено, что исследования со значимыми результатами публиковались чаще.²⁵

• В другой работе анализировались клинические исследования препаратов, зарегистрированные в Национальном агентстве Финляндии. Обнаружилось, что было опубликовано 47 % исследований с положительными результатами и только 11 % с отрицательными.²⁶

• В рамках еще одной работы изучались все клинические исследования, которые прошли через регистратуру фармацевтического департамента офтальмологической клиники с 1963 года. Было опубликовано 93 % данных исследований с положительными результатами и только 70 % с отрицательными.²⁷

Этот список данных приводится с одной-единственной целью: показать, что предмет нашего разговора не является неисследованной областью. У нас уже давно есть все доказательства, и их нельзя назвать ни противоречивыми, ни двусмысленными.

Два исследования, проведенные во Франции в 2005–2006 гг., имели в своей основе новый подход: ученые обратились в комитет по этике и получили списки всех исследований, проведение которых тот согласовал. После этого они узнали у исследователей, какие результаты принесли эксперименты – положительные или отрицательные, перед тем как произвести конечное отслеживание опубликованных научных статей.²⁸ Во время первого исследования выяснилось, что значимые результаты публиковались в два раза чаще. Второе дало другую цифру: в четыре раза чаще. В Великобритании двое ученых выслали специальную анкету всем главным исследователям 101 проекта, оплаченного NHS R&D (Траст Национальной системы здравоохранения по исследованию и развитию).

Это было исследование не фармацевтических компаний, но о нем все равно стоит рассказать. Результаты получились необычными: не было статистически значимой разницы в частоте публикаций работ с позитивными и негативными результатами.²⁹ Но недостаточно просто привести список исследований. Что мы можем увидеть в целом, систематически отбирая факты, которые имеются в наличии на сегодняшний день?

Нельзя считать идеальным подход, когда исследователи собирают данные каждого эксперимента подобного типа вместе в одной гигантской таблице, чтобы затем вывести суммарную цифру, отражающую количество выборочных публикаций. Ведь все исследования очень разнятся между собой, так как проведены в разных отраслях и разными методами. В том и состоит проблема с проведением метаанализа. Хотя преувеличивать не стоит: если есть много исследований, сравнивающих одно лекарство, например с плацебо, и во время их всех используется один и тот же метод оценки результатов, тогда можно с чистым сердцем свести их в одну таблицу.

При этом можно на основе аналитического и разумного подхода объединить несколько исследований в группы. Самый последний систематический обзор проблемы избирательного подхода к публикациям данных от 2010 г., из которого взяты примеры выше, сводит вместе факты из различных областей.³⁰ Двенадцать сопоставительных исследований были проведены на основе презентаций на конференциях. Взятые вместе, они показывают, что исследование со значимыми данными публикуется чаще в 1,62 раза. По данным четырех исследований, во время которых изучались списки экспериментов, зарегистрированных до их начала, в целом значимые результаты публиковались в 2,4 раза чаще. Мы привели наиболее оптимистичные оценки масштабов проблемы. Это данные текущего периода, и представленные цифры говорят сами за себя.

Все исчезнувшие данные представляют не просто абстрактный научный интерес: в материальном мире медицины опубликованные данные используются для принятия решений по лечению пациентов. Сокрытие информации отражается на всем, что делают врачи, поэтому стоит оценить точно, насколько сильно она влияет на качество оказываемых медицинских услуг. Вопервых, как мы увидели в случае с ребоксетином, у врачей и пациентов создается неправильное представление о положительном и отрицательном эффекте прописываемого лекарства, в результате чего может быть принято решение, которое приведет к ненужным мучениям или даже смерти больного. Мы можем также выбрать необоснованно дорогие лекарства, если нас убедили, что они более эффективны, чем их более дешевые аналоги. Это приведет к напрасной трате денег и лишению пациентов возможности покупать другие медикаменты, так как бюджет на здоровье никогда не бывает бесконечным.

Также стоит отметить, что информация скрывается и от работников медицины, находящихся на самых разных уровнях служебной пирамиды – снизу доверху. NICE (Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи), например, создан британским правительством для проведения точной, объективной оценки всех новых лекарств. А между тем это ведомство неспособно ни выявить, ни получить доступ к данным по эффективности препаратов, которые скрывают от него исследователи или компании. У NICE есть больше юридических прав на получение этих данных, чем у меня или у вас, тем более что это ведомство принимает решение об эффективности и рентабельности лекарства от лица Национальной системы медобслуживания населения Великобритании.

На самом деле, как мы увидим, Агентство Великобритании по контролю за оборотом лекарств и медицинских товаров и Европейское медицинское агентство – органы, которые решают, какой препарат попадет на рынок в Великобритании, – часто имеют доступ к такой информации, но не делятся ею с широкими слоями населения, врачами или даже с NICE. Это необычная и ненормальная ситуация.

Итак, пока врачи находятся в неведении, пациентам проводят некачественное лечение, прописывают ненужные лекарства и необоснованно дорогие препараты, которые ничуть не лучше их дешевых аналогов. Правительства разных стран платят за бесполезное и дорогое лечение, умножая стоимость вреда, который приносит неправильное и опасное лекарство. Отдельные участники клинических исследований, такие как люди, принимавшие участие в тестировании TGN1412, подвергаются ужасным исследованиям, угрожающим их жизни, уродующим тело. А ведь всего этого можно избежать.

В то же самое время вся отрасль проектирования исследований в медицине недоразвита, так как важные отрицательные результаты скрываются от тех, кто мог бы извлечь из них пользу. Эта проблема касается каждого человека, но особенно она важна для пациентов, страдающих редкими заболеваниями, недугами, которые поражают ограниченное число людей, так как средств на их лечение выделяется мало, а представители исследовательских департаментов фармацевтических компаний обычно не занимаются разработкой препаратов от таких недугов: ведь возможностей для получения прибыли здесь гораздо меньше. Специалисты, занимающиеся созданием лекарств для лечения редких заболеваний, часто имеют дело с уже разработанными средствами, которые испытывались ранее и доказали свою бесполезность при определенных условиях, однако теоретически все же обладают определенным потенциалом для лечения редких болезней.

Если результаты ранних работ по этим лекарствам, применявшимся для лечения одной группы заболеваний, отсутствуют, тогда работа по исследованию их пригодности для лечения редких заболеваний становится и труднее, и опаснее. Возможно, уже было выяснено, что такое лекарство эффективно, или были обнаружены другие его свойства, которые могут помочь ускорить исследование. Возможно, уже кто-то выявил, что препарат вреден при лечении других заболеваний, и уже есть важные тревожные сигналы, которые помогут уберечь будущих участников исследования от ненужного риска. Никто не может сказать этого точно.

Наконец, я должен упомянуть, возможно, о наиболее постыдном факте: когда мы позволяем исследователям не публиковать отрицательные данные, мы предаем пациентов, которые участвовали в экспериментах. Эти люди пожертвовали своим здоровьем, а иногда даже жизнями, безотчетно, неосознанно веря, что они совершают благое дело. Они верили, что благодаря их согласию участвовать в эксперименте медики смогут больше узнать о свойствах нового лекарства и это принесет пользу другим пациентам, которые могут попасть в такое же отчаянное положение, что и они, в будущем. На самом деле эту веру нельзя назвать неосознанной: часто об этом прямо говорим им именно мы, исследователи. Мы лжем им, потому что данные могут быть скрыты, и мы знаем об этом.

Так чья же это вина?

Почему исчезают плохие результаты исследований?

Немного позже мы рассмотрим более очевидные случаи сокрытия фармацевтическими компаниями важных данных, которые иногда происходят при содействии госорганов. В изложенных ниже историях можно будет даже установить личности людей, участвующих в процессе. Когда мы дойдем до них, я надеюсь, вы рассердитесь еще больше от того, что прочитаете. Но сначала имеет смысл сделать короткую передышку и признать, что пристрастный подход к публикации статей имеет место и за пределами разработки коммерческих лекарств, в том числе в совершенно неродственной ей отрасли научных исследований, где людей волнует лишь собственная репутация и преследуются только личные интересы.

По большому счету во многих отношениях пристрастный подход к публикации данных – явление, объяснимое человеческой природой. Если вы провели исследование и не получили блестящих положительных результатов, вы можете сделать неверный вывод, что ваш эксперимент не заинтересует других исследователей. Имеет также значение и наличие стимула к публикации: вес ученого в научных кругах часто измеряется, хоть это и абсолютно неправильно, при помощи сухих цифр, таких как количество ссылок на статьи и число «влиятельных» исследований, упоминаемых в глянцевых журналах, которые читают широкие слои населения. Если отрицательные результаты труднее опубликовать в крупных журналах и на них реже будут ссылаться другие ученые, тогда автор исследования в меньшей степени мотивирован распространять информацию о неудавшейся работе. А вот при получении положительного результата у вас возникает чувство, что вы открыли чтото новое. Друзья и коллеги в восторге, так как ваши достижения неоспоримы.

Один из случаев, который хорошо иллюстрирует эту проблему, имел место в 2010 году. Известный американский исследователь-психолог Дэрил Бем опубликовал в журнале с хорошей репутацией авторитетную научную работу об исследовании возможности человека предвидеть будущее, сообщив о доказанных фактах предвидения событий его испытуемыми¹. Исследование было грамотно спланировано и проведено, а результаты были статистически значимыми, однако для большинства людей они выглядели неубедительно по тем же самым причинам, что и для вас. Если бы люди действительно могли предвидеть будущее, мы бы, вероятно, уже давно знали об этом. Громкие заявления требуют весомых подтверждающих фактов, а не единичных результатов.

В действительности же исследование было повторено, но с другими результатами, отличными от тех, что получил Бем. По крайней мере две группы ученых повторили несколько экспериментов Бема, используя те же самые методы, и в обоих случаях фактов предсказания будущего подопытными зафиксировано не было. Одна из групп предоставила результаты в «Журнал исследования личности и социальной психологии», в то самое издание, которое опубликовало работу Бема в 2010 году, но на этот раз журнал сходу отверг статью исследователей.

К авторам даже вышел сам редактор и заявил, что они никогда не публикуют исследования, которые дублируют другие работы. Тут мы наблюдаем ту же самую проблему, что и в медицине: положительные результаты публикуются чаще, чем отрицательные. То и дело положительный результат какогонибудь глупого эксперимента тут же публикуется в статье, где доказывается, например, что люди могут предвидеть будущее. Кто знает, сколько психологов на протяжении многих лет пыталось найти доказательства существования экстрасенсорных способностей, проводя долгие, сложные эксперименты на десятках, может быть, даже сотнях испытуемых, и не находило подтверждения своим догадкам. Любой ученый, пытающийся опубликовать результаты исследования, основной вопрос которого «А что если?», должен будет постараться, чтобы в лучшем случае его не подняли на смех прямо в редакции журнала.

Даже несмотря на наличие ясной цели в исследовании Бема, которое широко освещалось в серьезных газетах по всей Европе и США, научные журналы, подтвердившие интерес к вопросу предвидения будущего, просто отказались публиковать статью о работе с отрицательными результатами. Однако воспроизведение этих результатов крайне важно, как сказал сам Бем в своей работе, поэтому отслеживание неудач при попытках получить такой же результат также имеет значение.

Люди, работающие в научных лабораториях, скажут вам, что порой эксперименты много раз заканчиваются неудачей и только после ряда попыток вдруг появляется результат, который исследователь и хотел получить. Что это означает? Иногда неудачи вызваны юридическими или техническими проблемами, но иногда они формируют ряд важных статистических данных, которые даже могут ставить под сомнение правильность основных результатов исследования. Помните, что результаты многих исследований не всегда свидетельствуют строго в пользу того или иного предположения. Большинство из них представляют собой хрупкие статистические корреляции. В рамках существующей системы большинство вспомогательной статистической информации о количестве неудач просто заметается под ковер, что очень отражается на стоимости исследования, во время которого пытаются воспроизвести результаты первого эксперимента. Зависимость может быть неявной и не сразу проявиться. Например, исследователи, которым не удалось воспроизвести результаты первоначального опыта, могут и не знать, с чем связана такая неудача. Возможно, при первом опыте им просто повезло, а может быть, они допустили методическую ошибку.

В действительности на поиск доказательств ошибочности результатов тратится гораздо больше времени, средств и усилий, чем на их воспроизведение. Ведь исследователю нужно провести эксперимент много раз, чтобы доказать отсутствие результатов: так работает статистика обнаружения слабых эффектов. И вам нужно быть абсолютно уверенным в том, что вы исключили все технические неполадки, чтобы не попасть впросак, если данные окажутся воспроизведены неправильно. Эти препятствия при поиске опровергающей информации частично объясняют, почему проще уклониться от публикации данных, которые в конечном счете окажутся неправильными.³¹

Пристрастный отбор результатов для публикации – проблема, возникающая не только при проведении далеких от жизни психологических экспериментов. В 2012 году группа ученых сообщила в журнал Nature, как они попытались воспроизвести результаты 53 ранних лабораторных исследований, направленных на изучение возможностей разработки перспективных препаратов для лечения рака. В итоге 47 из 53 результатов не были воспроизведены.³² Это исследование имело серьезные последствия для разработки новых лекарств в медицине, так как невоспроизводимость данных не просто абстрактный научный вопрос: исследователи строят теории на их основе, верят в их правильность и исследуют тот же самый феномен, используя другие методы. Если же их просто водили за нос, заставляли воспроизвести случайно полученные неверные данные, то получается, что весомая часть выделенных на проведение исследований денег и усилия ученых были потрачены зря, а прогресс в открытии новых медикаментов в значительной мере замедлился.

Авторы исследования ясно подчеркивали и причину, и решение проблемы. По их мнению, случайно полученные положительные данные чаще высылаются для публикации в журналах и чаще издаются, чем скучные цифры отрицательных исследований. Нужно больше стимулировать ученых к публикации отрицательных результатов, но мы должны предоставлять им также и больше возможностей. Другими словами нам нужно изменить манеру поведения сотрудников научных журналов, и здесь мы сталкиваемся с еще одним затруднением. Несмотря на то что работающие в таких изданиях люди часто сами являются учеными, редакторы журналов ориентируются на свои интересы и приоритеты при публикации статей. В этом отношении они больше похожи на обычных журналистов и редакторов простых газет, что многие из них вряд ли согласятся признать, и пример с экспериментом по предвидению будущего, приведенный выше, хорошо доказывает это. Могут ли журналы, подобные такому, служить примером идеальной площадки для обнародования результатов исследований в принципе – жарко обсуждаемый вопрос в научных кругах, но такова текущая ситуация.

Редколлегия журналов – это фильтраторы. Редакторы выносят суждения о том, что существенно и интересно для их аудитории. Они борются за читателей. Это может заставить их действовать в ущерб интересам науки, потому что личное желание редактора журнала наполнить издание привлекательным содержанием может войти в конфликт с объективной необходимостью предоставить исчерпывающую и полную картину исследования. В журналистике распространен хорошо известный афоризм: «Если собака укусила человека, это не новость. Но если человек укусил собаку…» Критерии, определяющие, что стоит публиковать в колонке новостей популярных изданий, даже были выражены количественно. Одно исследование, проведенное в 2003 году, например, на протяжении нескольких месяцев отслеживало способ подачи новостей о здоровье на канале ВВС. Было подсчитано, скольким людям нужно умереть от какой-либо болезни, чтобы сообщение об этом появилось в новостях. Так, в каждом сюжете о курении сообщалось о не менее чем 8571 умершем в среднем, но появилось по одному сообщению о каждом смертельном случае от новой разновидности коровьего бешенства (всего их было три).³³ В другой работе от 1992 года исследователи изучили способ подачи печатными изданиями сообщений о смерти от лекарственных препаратов. Они обнаружили, что для появления сообщения в газете об отравлении парацетамолом нужно было зафиксировать 265 случаев смерти, но на каждый случай смерти от экстези в среднем появлялось по одному сообщению в новостях.³⁴

Если такая оценка событий оказывает влияние на содержание научных журналов, тогда мы столкнулись с еще одной проблемой. Могло ли произойти так, что научные журналы превратились в крепость, а охраняющие ее часовые не дают врачам и ученым получить доступ к информации об исследованиях с отрицательными данными, о безопасности и эффективности лекарств, которые ежедневно прописывают медики? Этот аргумент часто используется представителями фармакологической индустрии в качестве оправдания, да и сами исследователи тоже склонны обвинять журналы в массовом отказе печатать их статьи с отрицательными результатами. К счастью, эта проблема уже была изучена, и на сегодня можно сказать, что в целом журналы пока невиновны в том грехе, в котором их обвиняют. Нельзя утверждать, что именно они являются источником серьезных проблем в сфере медицинских услуг и общественного здоровья. Это утверждение звучит особенно правдиво, если вспомнить, что есть специализированные научные журналы, занимающиеся публикацией данных клинических исследований, а обязательство публиковать отрицательные результаты прописано в уставе таких СМИ.

Но справедливости ради, для обеспечения полноты и еще потому, что фармацевтические компании и исследователи так любят сваливать вину на научные СМИ, мы можем проверить правдивость их заявлений.

Во время проведения одного из исследований авторов неопубликованных работ спросили, высылали ли они материалы своих работ для публикации. Было выявлено 124 исследования с необнародованными результатами, проведение каждого из которых было согласовано и контролировалось группой представителей комитета по этике США. Когда исследователи связались с авторами неопубликованных работ, оказалось, что только шесть из них подавались на публикацию и были отвергнуты.³⁵ Возможно, скажете вы, это странный результат. Другой подход – отследить все работы, поданные в один журнал, и проверить, действительно ли статьи об исследованиях с отрицательными результатами отвергались чаще. И даже после этого те журналы, которые были проверены, похоже, трудно было обвинить в этом грехе: были отслежены 745 работ, присланных в редакцию журнала Американской медицинской ассоциации (JAMA). Оказалось, что не было разницы в частоте принятия в публикацию статей об исследованиях со значимыми или незначимыми данными.³⁶ Такую же проверку работ провели в журналах «Британский медицинский журнал» (BMJ), «Ланцет» (Lancet), «Анналы внутренней медицины» и «Журнал костной и суставной хирургии».³⁷ И снова не было выявлено никакой разницы. [т.е. это выбор индивидов, участвующих в конкурентной науке, а не дефект институций]

Некоторые могут возразить, что это все равно может являться свидетельством пристрастного отношения редакторов, если ученые знают, что плохие результаты исследований должны предоставляться в более качественном виде, чтобы можно было победить предвзятое отношение редакторов. Возможно, журналы вели честную игру, так как знали, что за ними следят? Однако быстро перестроить всю систему ради публикации нескольких статей было бы сложно. В ходе этих исследований авторы наблюдали за тем, что происходило в редакциях журналов ежедневно. Осталось только провести эксперимент и выслать идентичные работы в различные журналы, указав в статьях различные результаты, как отрицательные, так и положительные, и посмотреть, будет ли наблюдаться разница в частоте принятий к публикации в зависимости от исхода исследования.

На самом деле подобного рода опыты проводятся нечасто, так как это приводит к потере времени многих людей, но коль уж пристрастный подход к публикации научный статей имеет значение, данный эксперимент расценили как оправданное вторжение в жизнь редакций. В 1990 году исследователь по фамилии Эпштейн скомпилировал ряд поддельных работ со сходными методами и презентациями, которые отличались друг от друга лишь тем, что в одних сообщалось о положительных результатах, а в других – об отрицательных. Работы были высланы в 146 выбранных наугад журналов, пишущих о социальных проблемах: работы с положительными результатами принимались в 35 % случаев, а с отрицательными – в 26 %. Разница была совсем небольшой, чтобы считаться статистически значимой.³⁸

Авторы других исследований попытались сделать нечто подобное в меньших масштабах. Они не предлагали статей для публикации в журнал, а с его помощью высылали поддельные научные работы различным ученым для экспертной оценки. Эти люди не принимали окончательного решения по публикации, но давали советы редакторам, поэтому учитывать значимость их мнения было бы тоже полезно. Такие исследования принесли более смешанные результаты. В одном из них, проведенном в 1977 году, поддельные статьи с одинаковыми методами, но разными результатами были высланы 75 экспертам на рассмотрение. Было отмечено пристрастное отношение рецензентов к результатам, которые не совпадали с их собственным взглядом на рассматриваемый вопрос.³⁹

В рамках другого исследования, проведенного в 1994 году, были изучены мнения экспертов об устройстве для чрескожной электростимуляции нервов – довольно-таки сомнительные приспособления для облегчения боли. Было найдено 33 эксперта, имевших твердое мнение относительно полезности либо бесполезности данных устройств. И снова было обнаружено, что отношение к научной работе сильно зависело от уже сформировавшихся убеждений авторов, несмотря на то что исследование было небольшим.⁴⁰ В другой статье подобным образом поступили с работами по изучению гомеопатических средств. Исследование выяснило, что качество результатов не оказало никакого эффекта на решение экспертов из ведущих медицинских журналов принять их к публикации или нет.⁴¹

Одно из последних исследований методом случайной выборки было проведено в 2010 году в больших масштабах для проверки, действительно ли рецензенты отвергают идеи, исходя из своих убеждений (хороший показатель пристрастного отношения журналов к результатам, в то время как они должны просто следить за тем, правильно ли спланировано исследование и грамотно ли оно проведено). Поддельные работы были высланы более чем 200 экспертам. Все работы были похожи, за исключением результатов, о которых они сообщали. Половина из экспертов получила статьи с результатами, которые не должны были им понравиться, а половина – те, что должны были быть приняты ими благосклонно. Рецензенты чаще рекомендовали статью к публикации, если получали ту версию отчета, где были нравившиеся им результаты (80 % против 70 %), чаще выявляли ошибки в работе, результаты которой им не нравились, и оценивали методы более высоко, если им нравились результаты исследования.⁴²

В целом же, даже если были заметны явные перекосы в некоторых случаях, полученные результаты не свидетельствовали о том, что журналы – основная причина проблемы исчезновения материалов исследований с неудовлетворительными результатами. В экспериментах, изолирующих экспертов, эти независимые рецензенты относились пристрастно к некоторым работам, но их слово не было последним при решении вопроса о публикации. И во всех исследованиях, изучавших путь работ с отрицательными результатами, факты говорят о том, что они проходили в печать без всяких проблем. Возможно, журналы иногда и склонны отказывать авторам в публикации. В статье «Проблемы медицинских журналов» Ричард Смит, в прошлом редактор «Британского медицинского журнала» (BMJ), приводит прекрасный обзор недостатков, которыми грешат разные издания⁴³; и позднее мы увидим, что они закрывают глаза даже на важные и очевидные изъяны в методике исследования. Однако было бы несправедливо обвинять в ограничении доступа к информации только их одних.

В свете всего вышесказанного данные о том, что говорят исследователи о своих собственных поступках, являются весьма красноречивыми. При проведении различных исследований во время опросов они признавались, что думали, будто не было никакого смысла предоставлять к публикации работы с отрицательными результатами, потому что статьи якобы были бы все равно отвергнуты журналами. Так заявили 20% исследователей в области медицины в 1998 году⁴⁴, 1% исследователей в области психологии и образования в 1991 году⁴⁵, и так далее⁴⁶. Если бы их спросили, почему они не послали данные исследований для публикации, наиболее распространенными причинами, которые назвали бы авторы, стали бы неудовлетворительные результаты, отсутствие интереса или недостаток времени.

Это более абстрактные задачи академической науки, в высшей степени далекой от мира клинических исследований, но кажется, ученые ошибаются относительно причин, почему отрицательные результаты пропадают. Журналы могут чинить препятствия и не публиковать материалы исследований с отрицательными результатами, но их едва ли можно назвать главными виновниками сокрытия информации от публики. Большая часть вины за это лежит на плечах ученых, а причина кроется в неправильном восприятии реалий окружающего мира и в отсутствии у них мотивации.

Более того, в последние годы наступает эра научных журналов с открытым доступом. Теперь их несколько, и один из них Trials, к которому легко получить доступ, а политика редакции этого издания такова, что обязывает принять любой отчет о клиническом исследовании независимо от результата, поэтому работники издания будут даже активно просить предоставить им отрицательные данные исследований для публикации. В онлайн-журналах регистрации исследований, таких как clinicaltrials.gov, также будут публиковать результаты. При наличии такого привлекательного предложения сложно будет поверить, что кому-нибудь действительно придется сражаться за обнародование данных с отрицательными результатами. И все же, несмотря на это, отрицательные результаты продолжают пропадать, так как большие транснациональные компании просто продолжают утаивать информацию о тестировании их лекарств, даже если ученые и врачи горят желанием получить их.

Источник

Продолжение (эффекты 3-4 и просто «плохая наука») следует.

P.S. Надо сказать, что ровно те же процессы происходят и в не-корпоративной науке (университетской, академической), только деградативные изменения не так явственны, развиваются медленней, почему не столь вопиющи. Однако капитализм везде действует в одну сторону: по мере т.н. коммодификации науки (её развития от «мертоновской» модели, где научный поиск организуется совместным движением сообщества к истине, к превращению его в одну из сфер зарабатывания денег исследователями и получения прибылей правительствами и/или корпорациями, напрямую и через фонды) её конкурентность быстро растёт, достигая в этом плане уровней, характерных для бизнеса и политики. Чем дальше, тем больше учёные переводятся с «железной чашки риса» на «стеклянную», тотально зависят от «рынка» грантовой поддержки исследований, в свою очередь, жёстко связанной с оценкой «продуктивности» через индексы цитирования и импакт-факторы журналов. Что в полной мере воспроизводит дефекты 1)-4), описанные выше для корпоративной науки, см. далее.

Примечания