Как фармкомпании коррумпируют науку. Ч.3.

Print PDF

Продолжение. Начало здесь и здесь.

«Проблема коммерциализации клинических испытаний

Бен Голдакр

Ранние исследования

Итак, наступил волнующий момент, когда исследователь готов в первый раз дать лекарство людям. Обычно для таких исследований набирается группа здоровых добровольцев, около 10 человек, которые в условиях стационара начинают принимать препарат в возрастающих дозах, а ученый замеряет все параметры организма, такие как работа сердца, концентрация препарата в крови и пр.

Обычно сначала дается одна десятая от обычной дозы, не вызывающей побочных эффектов, размер которой был определен при наблюдении за животными, показавшими наибольшую чувствительность к препарату. Если после приема лекарства добровольцы чувствуют себя нормально, доза удваивается, потом утраивается и т. д. На этом этапе исследователю хочется надеяться, что лекарство вызывает побочные эффекты только при приеме высоких доз, если вообще вызывает их, и конечно, хотелось бы думать, что такие нежелательные явления возникнут при приеме гораздо больших доз препарата, чем требуется для оказания полезного эффекта на организм. Размер эффективной дозы определяется при исследованиях на животных.

Из всех лекарств, которые доходят до этого этапа исследований («Этап 1»), только 20 % будут лицензированы и выпущены на рынок.

Иногда – к счастью, довольно редко – на этом этапе могут произойти непредвиденные и ужасные события. Вы помните случай с TGN1412, когда группе добровольцев был дан совершенно новый препарат, который действовал на пути передачи сигналов по иммунной системе. Для них все закончилось реанимацией и ампутацией пальцев на руках и ногах. Это показательный пример, демонстрирующий, что не стоит давать лекарство одновременно всем испытуемым, если оно непредсказуемо и принадлежит к новому классу препаратов.

Большинство новых лекарств представляют собой более традиционные молекулы, и самое неприятное, что они могут вызывать, это тошноту, головокружение, головную боль и т. д. Исследователю также понадобится несколько человек для контрольной группы, которые будут принимать таблетку-пустышку, не содержащую никакого лекарства, чтобы можно было определить, действительно ли все эти реакции вызваны приемом препарата или же все симптомы – просто следствие тревоги и страха подопытных.

Тут читатель может спросить: да какой же сумасшедший позволит отдать собственное тело для проведения таких экспериментов? Я с вами солидарен в этом вопросе. Существует, конечно, давняя и благородная традиция в науке проводить эксперименты на себе. Могу даже привести пример из жизни: есть у меня приятель, который устал кормить своих комаров всякими хитрыми искусственными способами, поэтому он просто засовывал руку в инсектарий и давал насекомым вволю насытиться, таким образом, можно сказать, что он написал докторскую диссертацию кровью, причем своей собственной. Однако когда ученый проводит свой собственный эксперимент, он лучше знает, чем рискует. А вот чем руководствуются люди, соглашающиеся принять участие в первых клинических исследованиях лекарств на человеке? Неужели слепой верой в науку и законодательство?

В США до 80-х годов такого рода исследования часто проводились на заключенных. Вы можете возразить, что с тех пор количество случаев принуждения лиц, отбывающих срок, к участию в исследованиях все же значительно снизилось. Сегодня участие в качестве «подопытного кролика» в клинических исследованиях – источник легких денег для молодых, здоровых людей, которым особо выбирать не приходится. Порой это студенты, безработные, а иногда и того хуже. До сих пор в научной среде не могут разрешить важный этический вопрос: могут ли такие люди дать осознанное согласие на предложения подобного рода, если им очень нужны деньги, а за участие в эксперименте предлагают хорошее вознаграждение?2

Тут создается неловкая, щекотливая ситуация. Плата за участие таких людей в исследованиях не должна быть высокой, чтобы снизить вероятность возникновения «неправильной мотивации», ненужной тяги риску или к действиям, которые могут принести вред здоровью, и ограниченная сумма вознаграждения в принципе может послужить хорошим защитным механизмом. Однако, принимая во внимание реальные условия, в которых живут большинство участников «Этапа 1», я бы настоял на том, чтобы им все же платили хорошо. В 1996 году общественности стало известно, что компания Eli Lilly набирала кандидатов для участия в клинических исследованиях среди бездомных алкоголиков в местной ночлежке.3 Один из директоров фармацевтической корпорации заявил:

«Эти люди сами жаждут помочь обществу».

Это, конечно, крайний случай, но и при самом лучшем раскладе добровольцы приходят всегда из менее обеспеченных слоев общества, что создает такую ситуацию, когда лекарства, которые все мы принимаем, испытываются – грубо говоря – на бедных. В США быть бедным означает не иметь медицинской страховки, что поднимает другой интересный вопрос. В Хельсинкской декларации, кодексе этики, согласно которому должны проводиться все мероприятия в медицине, говорится, что проведение исследования оправдано, если популяция, откуда набирают участников, сможет извлечь пользу из его результатов. Под этими словами подразумевается, что, например, новое лекарство против СПИДа не должно испытываться на жителях африканских стран, которые никогда не смогут позволить себе купить такой дорогой препарат. Однако и безработным, не имеющим медицинской страховки гражданам США также не доступны дорогие медикаменты, поэтому непонятно, какую пользу это исследование принесет им. Более того, большинство агентств не лечат пострадавших бесплатно, и никто не предоставит им компенсации за страдания и за потерю заработной платы. Это странный мир, о существовании которого научному сообществу поведали ученый, специалист по этике Карл Эллиот и антрополог Роберт Абади, который жил некоторое время с участниками «Этапа 1» исследований, собирая материал для написания докторской диссертации.4 Представители фармацевтических компаний употребляют по отношению к участникам клинических исследований термин «оплачиваемые волонтеры», который представляется мне оксюмороном. Производители лекарств также делают вид, будто бы подопытным не платят за участие, а просто компенсируют им потраченное на исследования время и расходы на дорогу. Сами участники не испытывают подобных иллюзий.

Оплата часто колеблется от 200 до 400 долларов в день. Исследования могут длиться несколько недель или дольше, а добровольцы порой принимают участие в нескольких экспериментах в год. Деньги – ключевое звено процесса, а оплата часто осуществляется по завершению исследований, поэтому подопытные смогут получить деньги полностью при условии прохождения через все этапы эксперимента, если только они не докажут, что выбыли из процесса из-за наличия серьезных побочных эффектов. У участников, как правило, мало экономических альтернатив, особенно в США, а перед исследованиями им обычно выдаются многостраничные формы с малопонятным содержанием, в которых сложно ориентироваться и которые трудно понять.

Работая «подопытным кроликом» на полную ставку, как это делают многие, можно иметь доход, превышающий даже размер минимальной заработной платы. Для многих из «кроликов» участие в исследованиях лекарств и в самом деле самая настоящая работа, только она не узаконена, здесь нет правил и уставов, которые закрепляют права и обязанности. Наверное, именно поэтому многие чувствуют себя неловко, если такая «работа» становится их основной профессией и источником дохода; в результате возникают новые проблемы. Участники исследований неохотно жалуются на плохие условия, потому что хотят участвовать и в других исследованиях в будущем. По этой же причине они не обращаются к адвокатам. Никому не хочется выбыть раньше времени из числа участников из-за страха потерять источник дохода, даже когда исследования становятся неприятными и болезненными. Один из участников назвал все происходящее «экономикой умеренных пыток» (умеренно жестокая экономика).

«Вам платят не за то, чтобы вы делали свою работу. Вам платят за то, чтобы вы терпели».

Если у вас возникнет желание исследовать этот скрытый от посторонних глаз мир, могу порекомендовать вам маленький журнал под названием Guinea Pig Zero («Подопытный кролик № 0»), который распространяется в виде ксерокопий. Всем, кто привык думать, что медицинские исследования проводятся врачами в белоснежных халатах, пишущими красивым почерком изящные отчеты и разносящими их по офисам в здании из стекла и металла, статьи из этого журнала раскроют глаза на неприглядную правду жизни.

На парней лекарства действуют сильнее, чем на девушек. Эфедрин не такой уж и сильный препарат. Он что-то вроде узаконенного наркотика. Потом нам повысили дозу, и тут с людьми начало твориться что-то неладное. Я поняла это, когда парни повалились на матрасы. Мы, девушки, похоже, были более устойчивы к этому лекарству. Номеру два стало так худо, что после того, как раздали дозы, он спрятал таблетки под койку. Координатор даже в рот ему заглянул, но тому все равно удалось вывернуться. Из-за этого после следующей дозы номеру второму стало хуже во много раз. До конца исследования ему больше ни разу не удалось обмануть координатора.5

Журнал «Подопытный кролик № 0» публиковал материалы расследований смертей людей, имевших место во время «Этапа 1», советы для участников и длинные, заумные рассуждения об истории движения «подопытных кроликов» или, как сами участники исследования называют то, чем они занимаются, «нашей кровавой, ссаной работе». На страницах журнала можно найти иллюстрации грызунов, лежащих на спинках с термометрами в анусах, или с готовностью подставляющих свои животы под скальпели. Цель публикации всех этих материалов – не просто впустую покритиковать медиков или дать советы, как сломать систему. Добровольцы создали свою систему «учетных карточек участников исследований» и даже обсуждали возможность создания профсоюза:

Есть необходимость создать свод стандартных требований, которые будут изложены на независимом форуме участников клинических исследований, чтобы мы, добровольцы, могли контролировать все, что с нами делают в боксах трущобных клиник, и гарантировать всем, что исследования не принесут никому из нас вреда.

Эти учетные карточки были информативны, трогательны и забавны, но, как можно было догадаться, эта выдумка пришлась не по душе фармацевтическим компаниям. Когда три такие карточки попали в руки сотрудников журнала Harper’s, все закончилось иском по обвинению в клевете, после чего газетчикам пришлось принести извинения. Сходная история произошла после выхода в колонке новостей Bloomberg статьи в 2005 году, в которой более десятка врачей, ученых и правительственных чиновников утверждали, что фармацевтические компании не обеспечивают участникам клинических исследований нормальной защиты. По их словам, три нелегальных иммигранта из Латинской Америки признались, что подвергались угрозам со стороны клиники, на которую они жаловались. Их пугали депортацией.

Конечно, мы не можем полагаться исключительно на альтруистические чувства людей, чтобы популяризовать в обществе участие в клинических исследованиях. Однако даже когда альтруизм и имел место, исторически он проявлялся в экстремальных или необычных обстоятельствах. Например, до заключенных в исследованиях лекарств принимали участие идейные уклонисты от военной службы. Они носили одежду, кишащую блохами, чтобы заразиться тифом, и участвовали в «Большом голодном эксперименте», чтобы помочь врачам союзников понять, как нужно лечить узников концлагерей, страдавших от недоедания (некоторые голодающие совершали жестокие акты самокалечения).6 Сейчас вопрос стоит не о том, считаем ли мы мотивации участников исследований и законодательство приемлемыми. Нам нужно признаться самим себе, на самом ли деле мы слышим об этом впервые или же просто все это время не хотели замечать происходящего и заметали не понравившиеся нам факты под ковер. Вероятно, вы представляли себе, что все исследования проводятся в университетах, и 20 лет назад такая точка зрения, возможно, и была бы актуальной. Но с недавнего времени исследования все чаще и чаще проводятся сторонними компаниями, обычно вдали от университетов, в маленьких частных клиниках, принадлежащих организациям, которые заключают договоры субподряда с фармацевтическими компаниями. Эти организации разбросаны по всему миру, но за ними все равно следят структуры, созданные для улаживания этических и процессуальных вопросов, возникающих при проведении крупных институтских исследований, а не в среде малого бизнеса. В США в частности можно приобрести лицензию в каком-нибудь Институтском наблюдательном совете по сходной цене, так что если в одном комитете по этике вам не понравилось предложение или дали от ворот поворот, вы просто идете в другой.

Это очень интересный аспект медицины. «Этапы 2 и 3» тоже проводятся сторонними организациями, но прежде чем перейти к ним, нужно рассказать, что эти этапы собой представляют.

«Этапы 2 и 3»

Итак, в ходе эксперимента на нескольких здоровых людях, которых принято называть в широких кругах «добровольцами», исследователь установил, что его лекарство в целом безопасно. Теперь его нужно дать пациентам, страдающим заболеванием, которое исследователь намеревается лечить, чтобы понять, действует оно или нет.

Это мероприятие проводится в рамках «Этапов 2 и 3» клинических исследований перед тем, как лекарство попадет на рынок. Граница между «Этапами 2 и 3» очень размыта, однако в широком смысле во время «Этапа 2» исследователь дает лекарства группе пациентов в количестве примерно 200 человек и пытается собрать информацию по результатам лечения, побочным эффектам и величине доз за короткий срок. В это время можно будет в первый раз проверить, действительно ли ваше гипотензивное средство понижает кровяное давление при приеме пациентами, страдающими гипертензией. И точно так же можно будет впервые узнать о самых распространенных побочных эффектах.

На «Этапе 3» лекарство дается уже большей группе пациентов, где количество человек колеблется от 300 до 2 000. Исследователь снова регистрирует результаты приема препарата пациентами, побочные эффекты, уточняет дозировку. Важнее всего, что «Этап 3» представляет собой рандомизированное контролируемое исследование, во время которого новое лекарство сравнивается с каким-нибудь другим препаратом. Как вы вскоре увидите, во всех предварительных исследованиях, проводимых до выпуска медикаментов на рынок, участвует сравнительно небольшое количество людей, и это приводит к тому, что редкие побочные эффекты регистрируются очень нечасто. К этому вопросу мы еще вернемся несколько позже.

И здесь самое время снова задать вопрос: «Кто все эти пациенты и откуда они взялись?» Понятно, что состав группы участников исследований не может быть репрезентативным и не отражает в полной мере многообразия всех пациентов по ряду различных причин. Во-первых, нам нужно рассмотреть мотивы, которые заставляют людей принимать участие в подобного рода мероприятиях. Было бы прекрасно думать, что все мы признаем важность исследования для общества и что все исследования действительно являются общественно значимыми. К сожалению, во время большинства исследований тестируются лекарства, представляющие собой копии продуктов других компаний, так что инновация задумана всего лишь для того, чтобы принести прибыль фармацевтической компании, а не чтобы сделать скачок вперед в медицине и найти новые способы лечения пациентов. Людям сложно разобраться, в самом ли деле исследование, в котором им предлагают принять участие, представляет собой важный научный эксперимент, направленный на решение значимого клинического вопроса, и в связи с этим можно понять, с какой неохотой пациенты соглашаются стать «подопытными кроликами». В любом случае состоятельные пациенты из развитых стран мира менее расположены принимать участие в исследованиях и отказывают от них почти поголовно. Ввиду этого феномена возникает несколько интересных вопросов как этического, так и практического характера.

В США, где у миллионов людей нет средств на оплату медицинских услуг, клинические исследования часто преподносятся как возможность бесплатно посетить врача, сделать рентген, сдать кровь для анализа и пройти лечение. В одном исследовании авторы проверили наличие медицинской страховки у людей, согласившихся участвовать в клинических испытаниях, и у тех, кто отказался.7 Среди участников встречались разные люди, но все равно согласившиеся стать «подопытными кроликами» в семь раз чаще не имели медицинской страховки. В другом исследовании изучались стратегии, направленные на увеличение количества участников клинических испытаний благодаря набору среди выходцев из Латинской Америки, представителей населения, получающих низкую зарплату и плохое медобслуживание, по сравнению со среднестатистическим американцем.8 96 % из них согласились участвовать. Это показатель значительно выше ожидаемого.

Результаты этих работ отражают реалии, о которых вы уже читали в разделе об «Этапе 1» клинических исследований. Только бедные люди соглашаются предоставить свой организм для исследований. При этом снова встает тот же самый этический вопрос: участники исследований должны набираться среди представителей общества, которым полученные в ходе данных исследований результаты принесут реальную пользу. Если участники не застрахованы, а лекарства могут купить только счастливые обладатели медицинской страховки, тогда вопрос о том, какую пользу принесут результаты «подопытным кроликам», не стоит.

Однако селективный отбор участников клинических исследований из числа бедных слоев населения в США – достаточно тривиальное явление по сравнению с другой новой тенденцией, о которой многие пациенты, а также многие ученые и врачи совершенно ничего не знают. Клинические исследования лекарств все чаще и чаще проводятся в других странах мира с несовершенным законодательством, плохим качеством медобслуживания, рядом проблем в медицине и, в некоторых случаях, с совершенно другим этническим составом населения.

КИО и проведение исследований по всему миру

Контрактные исследовательские организации, занимающиеся проведением клинических исследований, – очень новое явление в медицине. Тридцать лет назад их практически не было, а сейчас насчитывается сотни КИО по всему миру, с общим доходом 20 млрд долларов (по данным 2010 года), что составляет около трети всех расходов фармацевтической индустрии на научные исследования.9 КИО проводят большинство клинических исследований для производителей лекарств, и в 2008 году ими было выполнено более 9 000 исследований, где участвовало более 2 млн людей из 115 стран мира.

В связи с растущей коммерциализацией научно-исследовательских мероприятий возникает много новых опасений. Во-первых, как вы уже знаете, компании часто оказывают значительное давление на ученых, которым они выделяют фонды, мотивируя их не публиковать неудовлетворительные результаты и поощряя выставлять и методы, и выводы исследования в лучшем свете, подавать информацию под другим углом зрения. Когда ученые пытаются противиться и не соглашаются, угрозы производителей лекарств превращаются в мрачную реальность. Что может возразить работник или исполнительный директор КИО компании, которая оплачивает все счета, если весь персонал знает, что успешное будущее исследовательской организации на рынке зависит от того, насколько она готова пойти навстречу пожеланиям требовательного клиента?

Также интересно заметить, что растущая коммерциализация этой сферы подвигла многих практикующих врачей держаться подальше от проведения клинических исследований, даже когда они устраиваются более независимой организацией. Трое британских ученых недавно признались, что им становится трудно подыскать врачей, согласных заниматься набором пациентов для проведения исследования, заказанного Европейским медицинским агентством, но оплаченного компанией Pfizer.

«Протоколы проведения исследования написали ученые, они же проводят все работы, а все данные принадлежат управляющим комитетам (на них фармакологические компании не имеют никакого влияния), которые также контролируют процесс анализа информации и решают вопрос о публикации результатов. Спонсором выступает университет. Деньги дают производители лекарств, которые никак не участвуют ни в проведении исследования, ни в сборе данных, ни в интерпретации результатов».10 Британские врачи и Фонд первичной медицинской помощи Великобритании посчитали исследование коммерческим и воздержались от предоставления пациентов для него. Они были не единственными, кто поступил подобным образом. Медицинский совет Дании также полагает, что такого рода исследования являются коммерческими, а значит любая организация, участвующая в них, должна заявить о своем интересе, что еще больше снизит количество желающих предоставить свой организм для опытов. Тем временем в США количество случаев обращения к частным окружным врачам для проведения исследований возросло необычайно, а размер оплаты за оказание такого рода услуг сегодня приближается к 1 млн долларов в год для наиболее предприимчивых работников медицины.11

Чтобы познакомиться с реальным миром КИО, где имеют значение одни только коммерческие соображения, можете почитать, как их услуги преподносятся в рекламе, предназначенной для фармацевтических компаний, и вы увидите, насколько далеки цели таких организаций от нужд пациентов и духа объективного научного исследования. Quintiles, самая крупная фармацевтическая компания, предлагает своим клиентам оказать содействие производителям лекарств, чтобы помочь им «лучше узнать свойства какого-либо препарата, доказать его эффективность и повысить его привлекательность в глазах главных акционеров компании».12 «Вы потратили сотни миллионов долларов и многие годы на разработку вашего лекарства. Теперь перед вами открываются привлекательные перспективы и, возможно, появляется больше потребностей для демонстрации безопасности и эффективности препарата при использовании его в глобальных масштабах». Известны также факты, когда КИО и производители лекарств заключают контракт о совместном несении рисков в случае получения неудовлетворительных результатов, что еще больше повышает возможность возникновения конфликта интересов.

Все эти улики неопровержимы. Они свидетельствуют о том, что все компании преследуют коммерческие интересы, а все их действия направлены на получение банальной прибыли. Они, конечно, иногда изобретают что-нибудь новое, однако их основная цель – повысить привлекательность продукта компании, чтобы чиновники государственных ведомств, врачи и пациенты проглотили лекарство как можно скорее. Это не идеальная ситуация для науки. Но это и не мошенничество. Все просто обстоит не так, как должно быть в идеале.

Было бы неправильно полагать, что такие перемены в традициях проведения клинических исследований произошли из-за того, что производители лекарств возлагают большие надежды на КИО: будто бы благодаря их участию результаты будут более привлекательными, чем в других случаях. КИО привлекательны потому, что работают эффективно, быстро, сконцентрированы на изучаемой проблеме, а их услуги обходятся дешево. В особенности их гонорар невысок, потому что они, как и многие другие компании из разных отраслей, могут проводить все работы в более бедных странах. Как объяснил бывший исполнительный директор GSK в своем недавнем интервью, проведение клинических исследований в США обходится в 30 000 долларов на каждого пациента, в то время как КИО может провести их в Румынии всего за 3 000 долларов.13 Поэтому GSK стремится провести половину всех исследований в странах, где это обойдется дешевле, и такая тенденция наблюдается во всем мире.

В прошлом только 15 % всех клинических исследований проводились за пределами США. Теперь в других странах их проводится больше половины. Средняя скорость роста числа исследований в Индии – 20 % в год, в Китае – 47 %, в Аргентине – 27 % и так далее. И все потому, что такие государства просто более привлекательны для КИО в плане ведения бизнеса, так как выполнить исследования здесь обходится дешевле. В то же время интенсивность проведения исследований в США падает на 6 % в год, а в Великобритании – на 10 % в год.14 В результате этих тенденций сегодня много исследований проводится в развивающихся странах, где требования к проведению подобных работ менее строгие, а стандарты обеспечения клинических условий для пациентов ниже. В связи с этим возникают вопросы относительно достоверности данных и значимости результатов исследований для населения развитых стран, а также вопросы этического характера. Именно над их решением государственные ведомства стран всего мира бьются вот уже много лет.

Есть много курьезных случаев вольного обращения с данными исследований в бедных странах, и понятно, что соблазн произвести манипуляции с цифрами гораздо выше в той стране, где за клинические исследования участникам платят намного больше, чем они могут заработать у себя в регионе. Также возникают трудности с соблюдением требований законодательства двух разных стран или с обеспечением коммуникации между людьми, говорящими на разных языках, имеются сложности при переводе историй болезни пациентов, особенно когда речь идет о непредвиденных побочных эффектах. Выезды на объект для проверки условий проведения исследований могут организовываться плохо, да и все страны разнятся по уровню коррупции в широких кругах общества. Также местные власти могут быть слабо ознакомлены с административными требованиями в части обеспечения достоверности и сохранности данных, что всегда было камнем преткновения между фармацевтическими компаниями и правительственными ведомствами развивающихся стран.15

Нужно хорошо понимать, что это лишь незначительные проблемы, касающиеся обеспечения достоверности и сохранности данных. Известны случаи, когда проведенные в развивающихся странах клинические исследования приносили положительные результаты, однако те же исследования, проведенные в другом месте, не подтверждали наличия какой-либо пользы от лекарства. Впрочем, насколько я знаю, до сегодняшнего момента было проведено очень мало исследований по сравнению результатов клинических испытаний, проведенных в бедных странах, с испытаниями, выполненными в США и Западной Европе. Это означает, что мы не можем сделать никакого вывода относительно достоверности данных. Я бы также предложил кому-нибудь из читателей заняться освоением этого почти нетронутого поприща, так как исследовательский отчет по этой теме, несомненно, будет стоит того, чтобы быть опубликованным. Основным препятствием при выполнении такой работы станет получение доступа к большей части основной информации. При проведении одного обзора статей в ведущих медицинских журналах, сообщавших о центрах по проведению исследований, обнаружилось, что менее 5 % согласились поделиться данными по количеству людей, принявших участие в тестировании лекарств в каждой стране.16

Не следует также забывать и о вопросе выборочных публикаций с пристрастно отобранными результатами, когда исчезают данные по целым исследованиям. В предыдущей главе вы увидели, как пропадают без вести данные, не удовлетворяющие компанию-спонсора. Европейские и американские исследователи, занимающие прочные позиции на научном олимпе, сталкивались с трудностями при отстаивании права опубликовать свои материалы, а иногда даже вступали в прямые столкновения с фармацевтическими компаниями. Трудно представить, что в развивающихся странах, где коммерческие исследования являются беспрецедентным источником инвестиций для отдельных врачей, учреждений и сообществ, люди осмелятся пойти на такие конфликты. Особенно беспокоит то, что журналы регистрации исследований, где должна фиксироваться программа проведения исследований до их начала, во многих странах часто ведутся небрежно. О самих исследованиях, проводимых в развивающихся странах, или же о данных из новых мест международному сообществу становится известно уже после того, как работы завершены.

Однако при проведении исследований в странах с таким пестрым этническим составом возникает еще одна проблема. Люди и качество оказываемых медицинских услуг не везде одинаковы в разных государствах планеты. Известно – и мы увидим это немного позже, – что исследования обычно проводятся на очень нерепрезентативных, «идеальных» пациентах, которые зачастую болеют не так сильно, как настоящие больные, и принимают гораздо меньше лекарств. При проведении исследований в развивающихся странах эти несоответствия могут усугубляться еще сильнее. Среднестатистический житель Берлина или Сиэтла, страдающий повышенным кровяным давлением, может принимать сразу несколько препаратов в течение многих лет. А при сборе данных, подтверждающих эффективность препарата для жителей Румынии или Индии, оказывается, что больные часто не принимают вообще никаких других лекарств, так как лечение такого уровня, которое на Западе давно превратилось в обычную практику оказания медицинских услуг, в других странах для многих недоступно. Можно ли переносить результаты, полученные при исследовании лекарств на таких пациентах, на американских больных, страдающих тем же самым недугом, но принимающих различные таблетки горстями? Будут ли такие результаты точными применительно к жителям США?

Кроме различий в качестве оказываемых медицинских услуг есть также различия, обусловленные социальными условиями подопытных. Разве пациенты из Китая, у которых диагностировали депрессию, могут быть приравнены к калифорнийцам, у которых в амбулаторной карте стоит такой же диагноз? К тому же есть и генетические различия. Возможно, вы знаете из разговоров с друзьями за кружкой пива, что метаболизм лекарств у людей с Востока отличается от метаболизма медикаментов у жителей Запада. Если при определенной дозе препарат вызывает побочные эффекты у жителей Ботсваны, можно ли полагаться на эти данные применительно к пациентам из Токио?17 Также есть и тонкости культурного плана, которые следует принимать во внимание. Проведение исследований похоже на езду по улице с двусторонним движением. Это способ создать новые рынки в таких странах, как, например, Бразилия, путем изменения норм ведения клинической практики и ожиданий пациентов. Иногда это хорошо, однако исследования могут внушить людям иллюзию на получение лекарств, которые они не смогут себе позволить. Проведение исследований привлекает хороших врачей, лишая клиники многих районов специалистов, в результате чего нарушается ситуация на рынке труда, в то время как бывшие терапевты становятся исследователями. Подобным же образом, благодаря проведению исследований, Европа переманивает из развивающихся стран врачей и медсестер, получивших качественное образование, стимулируя иммиграцию хороших специалистов.

Но больше беспокойства, чем что-либо другое, вызывает то обстоятельство, что при проведении исследований в странах третьего мира всегда встает остро ряд вопросов, имеющих отношение к этичности проводимого эксперимента и предоставлению осознанного согласия пациентов на участие.18 Плата, которую предлагают участникам в развивающихся странах, может превышать средний годовой доход подопытных. В некоторых странах сложилась традиция, будто «доктор лучше знает, что прописать», поэтому в таких областях пациенты с большей готовностью примут от врача необычное или экспериментальное лекарство просто потому, что оно было рекомендовано человеком в белом халате, у которого, отметим, есть весомый финансовый интерес давать пациентам такой препарат, так как ему платят за каждого привлеченного к исследованиям человека. Информация о лекарстве и риски часто не сообщаются людям в явной форме, поэтому они могут не знать, что принимают новое лекарство или просто плацебо. Не всегда можно проверить, осознал ли пациент последствия своего выбора, хорошо ли он был проинформирован о них на момент принятие решения. Стандарты осуществления контроля за соблюдением этических моментов также могут быть разными. При опросе исследователей в развивающихся странах 50 % из них сказали, что при проведении эксперимента их вообще не контролировал ни один из комитетов по этике.19 При обзоре научных публикаций о проведении исследований в китайских журналах обнаружилось, что только 11 % ученых упомянули о разрешениях комитетов по этике и лишь 18 % обсуждали с пациентом возможные последствия участия в испытаниях, прежде чем получить его согласие.20 Как видим, с этической точки зрения условия проведения исследований очень отличаются от тех, что приняты в Европе и США. Международные организации попытались обеспечить должные стандарты, сравнимые с теми, что действуют на Западе, но непонятно, достигли ли они каких-либо успехов в этой области.21 Более того, осуществлять надзор в этой области особенно проблематично, так как исследования часто используются для рекламы лекарства, после того как оно появилось на рынке, а бумаги по ним не включаются в пакет документов, представляемый в госорган для лицензирования препарата, что означает, что они менее подвержены контролю в части соблюдения принятых на Западе стандартов.

Исследования, проводимые КИО в развивающихся странах, также ставят вопрос о честности, с которым мы уже сталкивались ранее при обсуждении «Этапа 1». Предполагается, что люди, участвующие в исследованиях, должны набираться из числа представителей сообщества, которое извлечет наибольшую пользу из результатов исследований. Есть несколько возмутительных случаев, особенно отмечавшихся в Африке, подтверждающих, что это не так. Ужасней всего то, что иногда имевшийся в наличии эффективный препарат не выдавался людям по указанию фармацевтической компании в рамках проведения исследования лекарств.

Наиболее резонансный случай произошел в Кано (Нигерия) во время эпидемии менингита, когда компания Pfizer проводила исследования свойств антибиотика под названием «Трован». Новый экспериментальный антибиотик сравнивался в рамках рандомизированного исследования с другим антибиотиком, который давался в малых дозах и эффективность которого была известна. 11 детей умерло. Примерно столько же смертей было зарегистрировано в каждой группе. Что важнее всего, пациентов в явной форме не предупредили об экспериментальной направленности лечения. Более того, они не знали, что в наличии был другой, более эффективный препарат в офисе организации «Врачи без границ», в расположенном через дорогу здании.

Компании Pfizer удалось успешно оправдаться в суде. Ее представитель заявил, что не существует международных норм, в соответствии с которыми требуется осознанное согласие пациента на участие в исследовании экспериментального лекарства, тестируемого в Африке, поэтому все дела, относящиеся к данному случаю, должны рассматриваться только в Нигерии. Ужасно, когда компания так относится к проведению клинических исследований экспериментальных лекарств. Впрочем, к Pfizer взгляды общественности обратились вновь в 2006 году, после того как Министерство здравоохранения Нигерии выпустило отчет о проведении исследования. В нем говорилось, что компания Pfizer нарушила законодательство Нигерии, конвенцию Евросоюза по правам ребенка и Хельсинкскую декларацию.

Все это произошло в 1996 году и вдохновило писателя Джона Ле Карре на создание романа «Преданный садовник». Вы можете подумать, что 1996 год – это так давно, но весомые факты при рассмотрении таких вопросов всплывают не сразу, а при решении спорных судебных дел уходит много времени, чтобы докопаться до правды. Компании Pfizer удалось полностью урегулировать дело в суде только в 2009 году, а новая информация, проливавшая свет на то, что представляла собой эта долгая сага, появилась на сайте WikiLeaks среди дипломатических телеграмм в 2010 году.22  В одной из телеграмм консульства США описывается встреча, имевшая место в Абудже в американском посольстве в 2009 году, между региональным менеджером компании Pfizer и государственными чиновниками США. Во время этой встречи в форме свободной беседы обсуждалась информация, компрометирующая чиновника правительства Нигерии, вовлеченного в судебное разбирательство. По словам представителя Pfizer (регионального менеджера), фармацевтическая компания наняла детективов для расследования связей генерального федерального прокурора Майкла Аондоакаа с коррупционными структурами с целью его разоблачения, чтобы потом надавить на него и заставить снять федеральные обвинения с компании. Он сказал, что следователи Pfizer передавали информацию в местные СМИ. Ряд порочащих репутацию госчиновника статей, где вскрылись «мнимые» связи Аондоакаа с коррумпированными структурами, был опубликован в феврале и марте. Лиггери сообщил, что у Pfizer есть и другая компрометирующая информация на Аондоакаа и что окружение чиновника давит на него, заставляя отозвать иск из-за страха появления новых статей.23

Pfizer отрицала обвинения в нарушении правил проведения исследований «Трована» и утверждала, что содержащиеся в опубликованных дипломатических телеграммах сведения не соответствуют действительности.24 Выплата 75 млн долларов в рамках урегулирования конфликта осуществлялась на условиях сохранения конфиденциальности.

Эти вопросы вызывают беспокойство сами по себе, однако их нужно рассматривать в более широком контексте – контексте проведения в развивающихся странах исследований лекарств, которые никогда не появятся в местных аптеках. Речь идет о классическом неразрешенном вопросе этики, хотя в реальном мире все уже давно улажено. Представьте себя на месте гражданина страны, где жители не могут позволить себе покупать современные лекарства от СПИДа. Оправдано ли проводить исследования новых дорогих препаратов в таких условиях, даже если лекарство уже проявило себя как безопасное? Что если контрольная группа будет принимать плацебо, то есть другими словами, не получать вообще никакого лечения? В США ни одному больному СПИДом не станут давать таблетки-пустышки, подслащенные сахаром. В африканских странах отсутствие лечения, возможно, самое распространенное средство.

Запутанность и наличие множества препятствий связаны со сложной нормативной базой, которая начинает меняться, и эти изменения вызывают определенного рода беспокойство. В 2009 году трое исследователей написали в журнал Lancet письмо с целью привлечь внимание к очень примечательному изменению.25 На протяжении многих лет Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ настаивало на том, чтобы компания, подающая заявку на получение лицензии для выпуска лекарства на рынок в США, предоставляла подтверждение, что все проведенные в других странах исследования были выполнены в соответствии с Хельсинкской декларацией.26 В 2008 году это требование было изменено, но только относительно исследований, проводимых за границей, к которым теперь были применимы Правила проведения качественных клинических исследований, принятые на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств. В них нет ничего страшного, однако за новые правила проголосовали только представители Евросоюза, США и Японии. В этих Правилах Международной конференции больше внимания уделено процедурам проведения исследований, в то время как Хельсинкская декларация излагает моральные принципы, на которые должен ориентироваться ученый. Однако больше всего беспокоят небольшие различия в некоторых пунктах, если принять во внимание, что теперь данные Правила являются основным уставом, регулирующим этические вопросы при проведении исследований в развивающихся странах.

В Хельсинкской декларации сказано, что исследование должно отвечать потребностям населения, проживающего в регионе, где проводится тестирование лекарства. В Правилах Международной конференции этого не сказано. В Хельсинкской декларации описываются моральные потребности человека, имеющего право на лечение после окончания исследований. В Правилах Международной конференции этого нет. Хельсинкская декларация запрещает использование плацебо в исследованиях, если в наличии имеются эффективные лекарства. В Правилах Международной конференции этого нет. Хельсинкская декларация также периодически подчеркивает, что исследователям необходимо раскрывать информацию об источнике финансирования, стоимости исследований и их спонсоре, публиковать план проведения исследований, отрицательные результаты и сообщать точные сведения. В Правилах Международной конференции этого нет. Поэтому такое изменение в политике не могло вызвать большого оптимизма, особенно применительно к исследованиям, проведенным за пределами США. Следует также заметить, что такое переключение с одних требований на другие произошло в 2008 году, в то время, когда проведение медицинских исследований переносилось из США и Евросоюза в развивающиеся страны все интенсивнее.

Также стоит заметить, что фармацевтические компании часто ведут себя жестко с развивающимися странами при решении вопроса цен на лекарства. Как и все, о чем говорится в этой книге, эта тема стоит того, чтобы написать целую книгу, однако я приведу всего лишь один случай, который ярко характеризует отношения между производителями лекарств и правительствами слабо развитых стран. В 2007 году Таиланд попытался вступить в борьбу с компанией Abbot за право производить препарат под названием «Калетра», который выпускался фармацевтическим гигантом. В Таиланде живет более полумиллиона ВИЧ-инфицированных (многие из которых должны «благодарить» за свою болезнь секс-туристов с Запада), а более 120 000 человек болеют СПИДом. Страна может позволить себе покупать современные лекарства от СПИДа, однако многие из них становятся со временем неэффективными вследствие вторичной резистентности – организм привыкает к ним. Компания Abbot требовала 2 200 долларов в год за поставки «Калетры» в Таиланд. Эта сумма, по странному стечению обстоятельств, равнялась размеру валового продукта на душу населения.

Компаниям предоставляются эксклюзивные права на производство лекарств, которые они открыли, в течение ограниченного промежутка времени (обычно он составляет около 18 лет), чтобы мотивировать разработку новых средств. Маловероятно, чтобы доход от продажи медикаментов в бедных странах смог мотивировать компании на создание новых препаратов в какой бы то ни было значимой степени. Это подтверждается тем, что многие заболевания, присущие только жителям развивающихся стран, игнорируются фармацевтическими компаниями. По этой причине был создан ряд международных соглашений, таких как Дохийская декларация от 2001 года, по условиям которой правительство может объявить о чрезвычайной ситуации в здравоохранении и начать производить или покупать аналоги патентованного лекарства. Один из наиболее памятных случаев принудительного лицензирования имел место, когда правительство США после атаки 11 сентября 2011 года настояло на предоставлении Америке права покупать по сниженной цене большие объемы ципрофлоксацина для лечения сибирской язвы, когда возникли опасения, что споры этого заболевания были разосланы террористами политикам.

Итак, в январе 2007 года правительство Таиланда объявило, что страна собирается скопировать лекарство компании Abbot, чтобы обеспечить им бедные слои населения и спасти жизни людей. Ответ производителя лекарств был интересным.

Компания отомстила тем, что решила полностью изъять новую, устойчивую в условиях жаркого климата версию «Калетры» с рынка Таиланда, а заодно и шесть других новых препаратов. Более того, Abbot сообщила, что она не собирается ввозить эти лекарства в страну до тех пор, пока правительство Таиланда не пообещает больше никогда не вводить «обязательное лицензирование» на эти лекарства. Памятуя об условиях Дохийской декларации, сложно было ожидать, что компания выдвинет менее жесткое требование. Если вам нужны дополнительные моральные аспекты, то я вам их предоставлю. По данным ВОЗ, половина случаев инфицирования вирусом ВИЧ в Таиланде приходится на контакты между представителями секс-индустрии и их клиентами. По непроверенным данным, в стране более 2 млн женщин и 800 000 детей вовлечены в сферу оказания сексуальных услуг за деньги. Большинство из них обслуживает туристов с Запада, многих из которых вы можете знать лично.

Таковы «Этапы 1, 2 и 3» клинических исследований. Я изложил научные данные и, надеюсь, немного интересной информации о реальной жизни, скрывающейся за бумажными планами исследований в клиниках, о простых людях, принимающих участие в медицинских экспериментах. Возможно, я заставил вас понервничать. История довольно простая. Государственное ведомство по контролю за распространением медикаментов в США, Великобритании или какой-либо другой стране смотрит на результаты «Этапов 1, 2 и 3», решает, эффективно ли лекарство и приемлемы ли побочные эффекты, а затем просит провести еще несколько дополнительных исследований, после чего велит компании утилизировать лекарство или выдает лицензию для его продажи на рынке, так чтобы его мог прописывать каждый врач. По крайней мере, так все происходит в теории.

В реальности все гораздо запутаннее.

Клинические исследования: больше и проще

Итак, мы выявили, что в медицине существуют некоторые действительно серьезные проблемы. Мы сталкиваемся с ненадлежаще разработанными исследованиями, страдающими всевозможными фатальными ошибками: они проводятся на нетипичных пациентах, они слишком краткие, они «теряются», если результаты нелестные, их анализируют по-глупому, а часто они вообще не выполняются, просто из-за дороговизны или из-за недостатка стимулов. Эти проблемы пугают своей обыденностью: они касаются как исследований для выпуска лекарств на рынок, так и исследований, проводимых после этого. А именно их результаты являются руководством для доктора и пациента при принятии решений по лечению. Складывается впечатление, что некоторые люди смотрят на исследование как на игру, основной идеей которой является скорее выйти сухим из воды, сделав нечто беззаконное, чем провести честные испытания лекарств, которыми мы пользуемся.

В наши дни эта неприятная ситуация стала настоящей проблемой. Мы понятия не имеем, какое лечение самых основных заболеваний, встречающихся у наших пациентов, является наилучшим, и, как следствие, люди страдают и умирают, хотя могли бы жить. Пациенты, люди в целом и даже многие врачи находятся в неведении относительно этой страшной реальности, но в медицинской литературе этот вопрос поднимают снова и снова.

Примерно около 10 лет назад в выпуске «Британского медицинского журнала», посвященном медицине будущего, описывали ошеломительный размах нашего невежества. Мы до сих пор не знаем, пояснялось там, какое лечение является лучшим для пациента, который только что перенес апоплексический удар. Но в журнале также приводилось обезоруживающе простое наблюдение: апоплексические удары настолько часты, что если взять каждого пациента в мире, впервые перенесшего апоплексический удар и включить его в случайное испытание по сравнению лучшего курса лечения, мы в течение 24 часов наберем достаточно пациентов, чтобы ответить на этот вопрос. И произойдут изменения в лучшую сторону: многие исходы апоплексического удара, например летальный, прояснятся в течение месяцев, иногда недель. Если бы мы сегодня начали проводить это испытание и проанализировали результаты по мере их поступления, можно было бы скорректировать лечение быстрее, чем вырастет подсолнух.

Манифест, выраженный в этой работе, очень прост: когда бы у нас ни появилась изначальная неуверенность в том, какое лечение является лучшим, нам следует провести рандомизированное исследование; в медицину все время нужно вносить правки, собирая дополнительную информацию и совершенствуя наше вмешательство не только в виде исключения, но во всех возможных случаях.

Существуют технические и культурные барьеры для выполнения таких вещей, но они преодолимы, и мы можем их пройти, рассмотрев приведенный ниже проект исследования. В проекте рандомизированные исследования вводятся в повседневную работу врачей общей практики.1 Эти испытания настолько дешевые и незаметные, что их можно проводить в любых случаях возникновения изначальной неуверенности, а все результаты собираются автоматически, почти бесплатно, из записей пациентов, сделанных на компьютере.

Чтобы проект этих исследований был более конкретным, давайте взглянем на пилотное испытание, где сравниваются друг с другом два статина, с целью определить, какой из них лучше предотвращает сердечный приступ и летальный исход. Это как раз то самое испытание, которое вы, по наивности, можете считать уже проведенным; но как мы увидели в предыдущей главе, данные по статинам не до конца проанализированы, даже несмотря на то, что это одни из самых часто выписываемых лекарств в мире (конечно, поэтому мы возвращаемся к ним в этой книге). Люди провели испытания, сравнивая каждый статин с плацебо, что является никудышным сравнением, и выявили, что статины спасают жизнь. Также люди провели испытания, сравнивая один статин с другим, что является здравым сравнением; но во всех этих испытаниях используют холестерол в качестве суррогата результата, что крайне неинформативно. Мы видели в исследовании роль антигипертензивной и гиполипидемической терапии в профилактике сердечных приступов (ALLHAT), например, что два лекарства могут аналогичным образом снижать кровяное давление, но предотвращать сердечные приступы они будут очень поразному. Настолько по-разному, фактически, что большое количество пациентов в течение многих лет умирало зря до проведения испытания ALLHAT, просто потому что этим людям прописывали менее эффективное лекарство (которое, по совпадению, было более новым и дорогим).

Итак, нам нужны практические испытания, чтобы увидеть, какой статин, при обычных дозах, лучше всего спасает жизнь; и я бы сказал, что эти испытания следует провести срочно. Наиболее широко в Великобритании применяются аторвастатин и симвастатин, поскольку оба они не запатентованные и, следовательно, дешевые. Если окажется, что один из них всего на 2 % лучше другого при предотвращении сердечных приступов, эти знание поможет спасти большое количество жизней во всем мире, поскольку сердечные приступы очень распространены и статины широко применяются. Отсутствие ответа на этот вопрос ежедневно будет стоить нам множества жизней. Десятки миллионов людей во всем мире принимают эти лекарства прямо сейчас. Все они подвергаются неоправданному риску, порожденному тем, что лекарства не сравнивались друг с другом надлежащим образом, хотя каждый из пациентов способен предоставить информацию, которую можно использовать для сбора знаний о том, какое лекарство лучше использовать.

Наше крупное прагматическое исследование очень простое. Все в клиниках врачей общей практики компьютеризовано, начиная с назначения на прием и заканчивая примечаниями к прописанным рецептам, как вы, наверное, уже знаете из собственного опыта посещения врача. Каждый раз, когда врач общей практики видит пациента и собирается прописать ему статин, обычно он кликает на клавишу «прописать», переходит на страницу выбора лекарства и распечатывает назначенный рецепт. Для нашего испытания врачам общей практики добавляем еще одну страницу. «Подожди, – может сказать врач. – Мы не знаем, какой из этих двух статинов самый лучший».

«Вместо того чтобы выбирать, – может ответить страница (я перефразирую), – нажми эту красную кнопку, чтобы случайным методом назначить своему пациенту тот или другой статин, введи данные в наше испытание, и тебе никогда больше не придется об этом думать».

Последняя часть последнего предложения крайне важна. В настоящее время испытания являются масштабным и дорогим административным мероприятием. Многие из исследователей борются за то, чтобы завербовать достаточное количество пациентов, а еще большее количество борется за то, чтобы завербовать действующих врачей, поскольку никому не хочется заполнять карточки пациентов, назначать пациентам дополнительные приемы, проводить дополнительные замеры и т. д. В наших испытаниях нет ничего подобного. Данные по пациентам отслеживают: их уровень холестерола, сердечные приступы, таинственные своеобразные побочные эффекты, апоплексические удары, эпилептические припадки, смерть. Все эти данные автоматически взяты из электронной медицинской карточки, никто палец о палец не ударил, чтобы их достать.

У этих простых испытаний есть один недостаток, который вы, вероятно, могли уже определить, а именно то, что они не «слепые», поэтому пациенты знают названия лекарств, которые они приняли. В некоторых исследованиях это является проблемой: если вы полагаете, что вам дали очень эффективное лекарство, или если вы полагаете, что вам дали никуда не годное лекарство, сила ваших убеждений и ожидания могут оказать влияние на ваше здоровье. Этот феномен известен как эффект плацебо. Если вы сравниваете обезболивающее с таблеткой-пустышкой, пациент, знающий, что ему дали таблетку-пустышку в качестве обезболивающего, вероятно, будет раздражен и почувствует еще большую боль. Но очень трудно поверить в то, что у пациентов есть твердые убеждения об относительных плюсах аторвастатина и симвастатина и что эти убеждения повлияют на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний через пять лет. В исследовании мы пришли к компромиссу идеального и практичного, тщательно рассмотрев воздействие любых методологических дефектов на результаты.

Итак, наряду с этим недостатком, следует улучить момент и отметить, сколько серьезных проблем, связанных с испытаниями, может быть снято благодаря плану наших простых испытаний по электронным медицинским карточкам. Оставив положение о том, что все будет проанализировано надлежащим образом, без сомнительных уловок, упомянутых в предыдущей главе, напомним о существовании других, более специфических преимуществ. Прежде всего, как нам известно, испытания часто проводятся на непредставительных «идеальных пациентах» и со странными параметрами. Но пациенты в наших простых прагматических испытаниях являются реальными пациентами. Они как раз те самые люди, которым врачи общей практики прописывают статины.

Во-вторых, из-за того, что испытания дорогие, они часто бывают небольшими. Наше прагматическое испытание, между тем, очень дешево, потому что почти вся работа проводится с использованием существующих данных – запуск первого испытания стоит 500 000 фунтов, и сюда включается построение платформы, которую можно использовать для проведения любого испытания, которое вам потребуется в будущем. Это исключительно дешево для мира исследований. В-третьих, испытания часто бывают сжатыми и являются несостоятельными для фактических результатов: наше простое испытание может длиться вечно, и мы можем собрать дополнительную информацию и отслеживать, был ли у людей сердечный приступ или апоплексический удар и наступил ли летальный исход. Это может длиться десятилетия почти бесплатно с помощью отслеживания состояния пациентов через электронные медицинские карты, которые ведутся врачами в любом случае.

Все это возможно в нашей стране благодаря Базе данных семейных врачей Великобритании, которая ведется много лет. Там хранятся анонимные медицинские документы нескольких миллионов пациентов. База уже широко используется для мониторинга различных исследований по побочным действиям, о которых я говорил ранее: фактически, этой базой сейчас владеет и руководит государственная служба по надзору в сфере здравоохранения. На сегодняшний день, однако, ее используют скорее для эмпирического исследования, чем для рандомизированных испытаний: отслеживаются назначения лекарств и медицинские условия, однако проводится общий анализ, в надежде, что можно будет выделить детали. Это может оказаться полезным при сборе нужной информации о нескольких лекарствах, но также эта информация может сбить вас с толку, особенно когда вы пытаетесь сравнивать преимущества различных методов лечения.

Причина в том, что, как правило, люди, которым назначили одно лечение, отличаются от тех, которым назначили другое лечение, даже если вы думаете, что это одна и та же категория. Могут существовать странные, непредсказуемые причины, по которым некоторым пациентам выписывают одно лекарство, а некоторым – другое. И очень трудно вычленить эти причины или объяснить их по факту, когда вы уже проанализировали собранные вами в повседневной медицинской практике данные.

Например, есть больше вероятности, что людям, проживающим в дорогих кварталах, выпишут более дорогое из двух аналогичных лекарств, потому что их бюджет не такой скудный и дорогой препарат чаще встречается в продаже. В таком случае, даже если дорогое лекарство ничуть не эффективнее более дешевой альтернативы, оно будет выглядеть как лучшее в данных условиях, поскольку богатые люди, в целом, более здоровые. Этот эффект иногда создает видимость, что лекарства более действенные, чем они есть на самом деле. Многие люди имеют небольшую проблему с почками, например, и не считают ее такой уж важной на фоне остальных проблем со здоровьем; однако их врач, располагающий анализом крови, понимает, что почки таких пациентов не очищают кровь так же эффективно, как у самых здоровых людей.

Когда эти пациенты будут лечиться от депрессии, скажем, или от гипертензии, вероятно, им выпишут более щадящее лекарство, просто чтобы подстраховаться по поводу небольших проблем с почками. В таком случае, лекарство будет выглядеть гораздо менее эффективным, чем оно есть на самом деле, когда вы будете рассматривать результаты пациентов, потому что люди, принимавшие его, были больны в гораздо большей степени с самого начала: пациентам с незначительными проблемами почек было предписано лекарство, которое считалось самым безопасным.

Даже когда вы знаете, что такие вещи происходят, тяжело учесть их в своем анализе; но часто появляются гремлины, разрушающие ваши открытия, а вы даже не осознаете, что они есть. Иногда это приводит к серьезным проблемам: заместительная гормональная терапия – один из памятных случаев заблуждения людей, поверивших в «данные наблюдений» вместо того, чтобы провести испытание.

ЗГТ – приемлемо безопасный и эффективный краткосрочный метод снижения неприятных симптомов, которые испытывают некоторые женщины во время менопаузы. Но также такие препараты прописывали гораздо более широко пациентам, некоторые из которых принимали их много лет беспрерывно, по причинам, граничащим с эстетикой: считалось, что ЗГТ – способ обмануть время и сохранить молодость тела, что в какой-то степени было желательно для многих женщин. Но это не единственная причина, по которой врачи прописывали долгосрочный прием этих лекарств. Просмотрев карточки женщин преклонного возраста, исследователи пришли к успокаивающему выводу: женщины, которым проводилась ЗГТ в течение многих лет, живут дольше и состояние их здоровья лучше. Это была очень радостная новость, и она в еще большей степени способствовала оправданию долгосрочного предписания ЗГТ. Никто никогда не проводил рандомизированное исследование, в котором бы женщинам назначалось ЗГТ или обычное лечение без ЗГТ. Вместо этого результаты «эмпирических» исследований просто приняли за чистую монету.

Когда, наконец, было проведено испытание, оно преподнесло нам неприятный сюрприз. ЗГТ не просто не защищает вас, а, фактически, увеличивает ваши шансы на приобретение серьезных проблем с сердцем. Эта терапия казалась полезной только потому, что, в целом, женщины, запрашивающие ЗГТ у своих врачей, были богатыми, жизнерадостными, активными и обладали прочими качествами, которые, как мы уже знаем, ассоциируются с долголетием. Мы не сравнивали подобное с подобным, и из-за того, что мы отнеслись к данным наблюдений не критически и не организовали рандомизированного исследования, женщинам продолжали прописывать лечение, подвергающее их риску. Даже если мы примем, что некоторые женщины могли рискнуть жизнью ради прочих благ долгосрочного приема ЗГТ, все женщины были лишены этого выбора из-за того, что мы не смогли провести достоверное тестирование.

Именно поэтому нам требуется проводить рандомизированные исследования во всех случаях, когда мы не уверены в том, какое лекарство лучше всего подходит пациентам: поскольку, если мы хотим сделать справедливое сравнение двух лечений, нам нужно быть уверенными в абсолютной идентичности людей, которым оно прописано. Но случайное назначение одного из двух лечений реальным пациентам, даже когда вы понятия не имеете, какое из них лучше, привлекает всевозможное негативное внимание.

Лучше всего это проиллюстрировано невероятным парадоксом, который в настоящее время присутствует в управлении повседневной врачебной практикой. Когда принятие решения по лечению не является очевидным, из двух возможных методов доктор может выбрать один произвольно, подчиняясь мимолетному порыву. Когда вы это делаете, гарантий безопасности не существует из-за откровенно низкой планки, установленной Генеральным медицинским советом для всей медицины. Если, однако, вы решаете случайным выбором назначить вашим пациентам то или иное лечение, в той же самой ситуации, где никто понятия не имеет, какой лечение является лучшим, вы внезапно сталкиваетесь с бюрократическими проблемами. Врач, пытающийся получить новые знания, улучшить лечение и уменьшить страдания без дополнительного риска для пациента, привлекает гораздо больше внимания со стороны государственных органов; но, помимо прочего, этот врач обречен на горы бумажной работы, которая до такой степени замедляет процесс, что исследование просто перестает быть практичным. И поэтому страдают пациенты – за отсутствием очевидности.

Вред, причиняемый этими несоразмерными задержками и препятствиями, хорошо проиллюстрирован в двух исследованиях, оба проводились в отделениях реанимации и интенсивной терапии в Великобритании. В течение многих лет было общепринятым применять при лечении пациентов с черепно-мозговой травмой стероиды. В принципе, в этом есть здравый смысл: после черепно-мозговой травмы возникает отек, и, поскольку черепная коробка имеет ограниченный объем, в данном случае он приведет к сдавливанию мозга. Известно, что стероиды уменьшают отек, и поэтому мы вводим их в коленный сустав и т. д.: итак, введение стероидов людям с черепно-мозговыми травмами, теоретически, предотвращает сдавливание мозга. Некоторые врачи прописывали стероиды из этих убеждений, а некоторые нет. Никто не знал, кто был прав. Люди из обоих лагерей были убеждены, что их оппоненты не в своем уме.

Для того чтобы избавиться от неопределенности, было разработано исследование под названием ТРАВМА. Предполагалось пациентов с серьезными черепно-мозговыми травмами, находящихся без сознания, методом случайной выборки разделить на тех, кому будут вводить стероиды, и тех, кого будут лечить без применения стероидов.2 Это вызвало огромные трудности с комитетами по этике, которым не понравилась идея случайного отбора пациентов, находящихся без сознания, даже несмотря на то, что им прописывалось одно из двух лечений, широко распространенных в Великобритании, где никто не имел представления, какое из них лучше. Никто ничего не терял, приняв участие в исследовании, но ежедневное откладывание этого испытания наносило вред будущим пациентам.

Когда, наконец, исследование было одобрено и проведено, выяснилось, что стероиды нанесли вред большому количеству пациентов: четвертая часть людей с серьезными черепно-мозговыми травмами умерла, независимо от того, как их лечили, но на каждую сотню людей, которых лечили стероидами, пришлось на две с половиной смерти больше. Отсрочка в выявлении этого факта вела к ненужной и предотвращаемой смерти очень большого количества людей, и у авторов исследования есть очень четкое представление о том, кто должен нести ответственность за это:

«Смертельные исходы, показанные нами, можно было предотвратить десятилетия назад, если бы общество, озабоченное этикой исследования, взяло на себя ответственность в обеспечении четкого доказательства того, что его предписания принесут больше пользы, чем вреда».

Но этим вредительство не ограничилось. Многие исследовательские центры настаивали на отсрочке испытаний, чтобы получить письменное согласие родственников пациента, находящегося без сознания. Это письменное разрешение не было бы необходимым при лечении стероидами, если бы терапия была назначена врачом, приверженцем этого метода; точно так же вам не потребовалось бы письменное разрешение не использовать стероиды, если бы лечение проводил врач, противник этого метода. Этот вопрос встал только потому, что пациенты для получения того или иного лечения распределялись методом случайной выборки, а комитеты по этике решили создать гораздо больше препон, даже несмотря на то, что пациентам предписывалось именно то, что они получили бы в любом случае. В медицинских центрах, где местные управленцы настаивали на согласии семьи на случайный выбор, задержка лечения стероидами в среднем была на 1,2 часа. С моей точки зрения, необходимость в такой задержке отсутствовала: но в конкретно данном случае она не принесла вреда, поскольку стероиды не спасают жизнь (фактически, как мы сейчас это знаем, они убивают людей).

В других исследованиях такая отсрочка будет стоить жизни. Например, испытание ТРАВМА-2 было последующим мероприятием исследования, проводимого в отделениях реанимации и интенсивной терапии той же самой командой. В исследовании изучали вероятность снижения смертности травмированных пациентов с сильным кровотечением при приеме лекарства под называнием транексамовая кислота, которое улучшает свертываемость крови. Поскольку кровотечение у этих пациентов смертельно опасно, существует определенная срочность в их лечении. Конечно, всем пациентам была оказана стандартная помощь; единственным дополнением в рамках испытания было случайно выбранное предписание, принимать или не принимать транексамовую кислоту помимо стандартного лечения.

Испытание показало, что транексамовая кислота чрезвычайно полезна и спасает жизни. И вновь на некоторых площадках произошли задержки, пока пытались связаться с родственниками и получить у них разрешение на рандомизацию. Часовая задержка при приеме транексамовой кислоты снижает эффективность помощи с 63 % до 49 %, поэтому пациентам, участвующим в испытании, был нанесен непосредственный вред из-за необходимости получения разрешения на случайный выбор из двух методов, тогда как, в любом случае, никто не знал, какой из них лучше. И пациенты по всей Великобритании обязательно получат один из двух вариантов лечения, почти полностью основанного на произвольном выборе.

И снова это нечто, что я бы назвал несоответствующим, и «несоответствующее» – самое подходящее слово. Жизненно важно защищать права пациентов, чтобы они не подвергались опасному лечению во имя исследования. Там, где в испытаниях изучается воздействие новых экспериментальных лекарств, усиленный контроль со стороны регулирующих органов будет абсолютно правильным, и очень ценной будет информация, ясно и в обязательном порядке переданная пациенту: я бы даже не мечтал предложить что-нибудь другое. Но когда кто-либо включен в испытание, в котором сравниваются два актуальных на сегодняшний день метода лечения, и оба они считаются в равной степени безопасными и эффективными, где рандомизация не добавляет дополнительного риска, ситуация крайне отличается.

Именно таковой является ситуация для сравнительного исследования двух статинов в клиниках врачей общей практики в Великобритании: в заведенном порядке пациентам дают аторвастатин или симвастатин. Ни один живущий ныне врач не знает, что лучше, поскольку нет данных сравнения этих двух лекарств по реальным результатам, таким как сердечный приступ и смерть. Когда врачи без каких-либо оснований делают произвольный «выбор», какое из лекарств прописать, никто не заинтересован в том, чтобы это урегулировать. Итак, не существует специального процесса и нет формы, которую нужно будет заполнить при объяснении того, что выбор безоснователен. Мне кажется, что такой доктор, беззаботно прописывающий те или иные препараты, не предпринимающий никакой попытки понять, какое лечение самое лучшее, совершает своего рода этическое преступление по той простой причине, что сохраняет наше невежество. Такой доктор подвергает большое количество будущих пациентов во всем мире риску, которого можно избежать, и обманывает своих нынешних пациентов в том, что касается знания преимуществ и побочных эффектов лечения, которое он назначает. Но подобная деятельность врачей не контролируется специальной комиссией по этике.

В то же время, когда пациенту случайным выбором назначают тот или иной статин в нашем испытании, внезапно это становится большой этической проблемой: пациент должен в течение двадцати минут заполнять страницы формуляров, подтверждая, что он понимает все риски лечения, которое ему прописано, и что он согласен принимать участие в испытании. Пациентам приходится это делать, даже несмотря на то, что никаких дополнительных рисков в ходе испытания не появляется, даже несмотря на то, что им в любом случае прописали бы тот или иной статин; даже несмотря на то, что испытание не требует никакого дополнительного времени; и даже несмотря на то, что медицинские карточки уже имеются в исследовательской базе данных врачей общей практики, и, таким образом, они отслеживаются для эмпирических исследований независимо от участия в испытании. Эти два статина уже используются миллионами людей во всем мире, и они показали себя как безопасные и эффективные: единственным вопросом испытания является то, какой лучше. Если между ними существует фактическая разница, огромное количество людей умирает без надобности, в то время как мы об этом не знаем.

Двадцатиминутная задержка, вызванная необходимостью подписания формы о согласии на участие в исследовании, представляет интересную проблему, поскольку не является простым неудобством. Прежде всего, в ней могут даже не затрагиваться проблемы этики, о которых беспокоятся сотрудники комитетов: эти комитеты и эксперты любят всем говорить, что их ограничения являются необходимостью, но они были не в состоянии совместно провести исследование, демонстрирующее ценность вмешательств, которые они навязывают исследователям, и, в некоторых случаях, мы предполагаем, что их вмешательство может привести к противоположному эффекту. Кроме того, проведенное исследование показывает, что пациенты помнят больше информации, в целом, из кратких форм о согласии на участие в эксперименте, чем из тех, на заполнение которых было потрачено двадцать минут.

Но более того, двадцатиминутный процесс получения согласия на прием лекарства, которое вам в любом случае пропишут, ставит под угрозу всю цель исследования, которой является попытка рандомизировать пациентов как можно незаметнее и ненавязчивее в рамках рутинного медицинского ухода. Это даже не просто замедляет и удорожает простые прагматические испытания; это делает их менее репрезентативными в стандартной практике. Когда вы вводите двадцатиминутный процесс получения согласия на прием статина, который пациент будет принимать в любом случае, отобранные для эксперимента врачи и пациенты перестают быть обычными, они становятся нерепрезентативными.

Это не проблема для прагматического исследования статинов, которое я описал, потому что целью испытания на самом деле не является выявление того, какой статин лучше. В реальности, это испытание касается процесса, и его целью является нахождение ответа на гораздо более фундаментальный и важный вопрос: можем ли мы в повседневной практике отобрать пациентов дешево и незаметно? Если не можем, нам нужно выяснить почему и задать вопросы о том, являются ли барьеры соизмеримыми и можно ли их безопасно преодолеть. Специалисты по этике спорят, что двадцатиминутный процесс получения согласия является настолько ценным, что нам лучше оставить пациентов умирать, чем продолжать практиковать в невежестве. Я не говорю, что не согласен с этим; я говорю о том, что считаю, что люди заслуживают того, чтобы высказаться о своем согласии в открытых дебатах.

Но более того, меня беспокоит скрытая выдумка о стандартной медицинской практике, выражаемая этими правилами, и это никогда не ставилось под сомнение должным образом. Вероятно, если всех докторов вынудить признать неопределенность в рутинном обслуживании пациентов, это могло бы сделать нас немного скромнее и более нацеленными на улучшение оснований, необходимых для принятия решений. Вероятно, если бы мы честно говорили пациентам: «Я не знаю, какой из методов лечения лучше», какого бы случая это ни касалось, пациенты бы начали задавать вопросы сами. «Почему нет?» – мог быть первый вопрос и «Почему бы вам не выяснить?» – могло последовать вскоре.

Некоторые пациенты предпочтут избежать рандомизации, благодаря иллюзии определенности и выдумке о том, что их врачи в состоянии принять взвешенное решение, какой из статинов или иных препаратов лучше всего им подходит. Но я думаю, что мы должны быть в состоянии всем предложить рандомизацию, везде, где есть истинные сомнения насчет того, какое из двух широко применяемых лекарственных средств, уже зарекомендовавших себя как безопасные и эффективные, лучше. Я думаю, это лучше делать на основании сокращенной формы согласия, содержащей не более ста слов, с опцией доступа к более подробному пояснительному материалу для всех, кто этого захочет. И я думаю, комитеты по этике следует попросить предоставить доказательство тому, что вред, который они причиняют пациентом во всем мире, навязывая негибкие правила, такие как двадцатиминутный процесс получения согласия, пропорционален любой выгоде, которую они обещают.

Более того, я думаю, нам всем, как возможным пациентам, необходимо пересмотреть наши взгляды на участие в клинических исследованиях. Только благодаря исследованиям мы знаем, что работает, а что нет, и все мы приобретаем от участия пациентов в прошлых испытаниях, до нас; но, кажется, многие об этом забыли. Помня об этом, мы можем заключить социальный контракт, на основании которого все будут ожидать проведения постоянных испытаний, простых тестов A/B, где препараты сравниваются друг с другом, чтобы выявить, какой из них лучше или даже дешевле, если они оба одинаково эффективны. Доктор, не принимающий участия в этих испытаниях, может расцениваться как чудак, наносящий вред будущим пациентам. Для всех пациентов будет очевидно то, что участие в этих испытаниях является стандартным отражением потребности получить больше данных, чтобы улучшить медицинское лечение для себя в будущем и для других членов сообщества той же медицинской системы.

Почти во всех развитых странах мира медицинские услуги предоставляются бесплатно в медицинских пунктах (оплачиваются обществом через налогообложение). С точки зрения общества в целом, весь процесс можно рассматривать как простую сделку: мы даем вам лекарства бесплатно в определенных пунктах; взамен вы даете нам возможность выяснить, что лучше работает для вас и для других. Система здравоохранения могла бы постоянно проводить тестирование и обучение и улучшать свои показатели, получив знания о том, что работает.

Интересно, что вокруг первого действительно современного рандомизированного исследования было много движения. В 1946 году, когда только что был открыт стрептомицин, в Великобритании было произведено 50 кг этого антибиотика. Надеялись, что стрептомицином можно будет лечить туберкулез, но он был невероятно дорогим, и нужно было выяснить, как он работает на самом деле. В отношении пациентов с туберкулезным менингитом проблем не было: они практически всегда и в короткий срок умирали, поэтому, если любой из таких пациентов выживал после приема стрептомицина, становилось понятно, что это лекарство, вероятно, эффективное. Для пациентов с туберкулезом легких история была более запутанной: через какое-то время у некоторых пациентов отмечалась ремиссия, часто без приема каких-либо медикаментов, поэтому было сложнее судить об эффективности лекарства.

В США это лекарство имелось в свободной продаже за огромные деньги. Если вы хотели его попробовать, вы просто покупали немного, принимали и надеялись на лучшее. Но Медицинский исследовательский совет Великобритании был единственным распорядителем 50 кг стрептомицина, и там решили использовать это дорогое новое лекарство эффективно, в рандомизированных исследованиях, чтобы выяснить, насколько оно влияло на выживаемость (и вызывало ли оно какие-либо непредсказуемые побочные эффекты).

Доктора не были этим довольны, но в послевоенное время, когда нормирование было по-прежнему актуальным, идея централизованного контроля ради чего-то великого не была такой уж необычной. Первый надлежащий современный рандомизированный тест прошел, и во всем мире было выработано понимание эффективности стрептомицина во многом благодаря тому, что к этому приложил руки Медицинский исследовательский совет.

Если эта история отдает сталинщиной [показывает её пользу для общества, в противоположность необходимости получать согласия родственников, исходящей из приоритета прав личности над общим — в том числе и этой личности — благом, см.выше. Публикатор], приношу свои извинения, но вы могли меня не так понять. Я не предлагаю каждого пациента заставлять участвовать в испытаниях во всех случаях возникновения неуверенности в том, какое лечение является лучшим, используя то, что государство должно рационализировать поставки: я просто предлагаю ввести испытания в повседневную практику в клинике, сделать их нормой. Если люди хотят уклониться и принимать лекарства с неизвестной эффективностью, не получая никаких новых знаний, тогда, конечно, я принимаю их желание быть асоциальными или отказаться от личной выгоды.

Но эта потребность с каждым днем становится все необходимее. Здравоохранение является критически дорогим, испытания – лучший инструмент для принятия решений по лечению, и их можно проводить по самым важным вопросам медицины, при этом очень дешево и не причиняя никакого вреда участникам. Иррациональное прописывание лекарств стоит жизней и денег; в то время как стоимость исследования для предотвращения иррационального прописывания лекарств, в сравнении с этим, может быть очень низкой, а большое количество простых рутинных испытаний позволит выявить неудачные основания, которые засорили медицинскую практику, всего через несколько лет. Наша попытка, нацеленная на проведение испытаний почти бесплатно в повседневно заполняемых медицинских картах, является всего одним примером того, как это можно сделать.

Вместо этого мы имеем периодические маломасштабные испытания нерепрезентативных групп населения, проходящие с конструктивными недостатками, с бесконечными ошибками в информации, переданной пациентами. Исследования проводятся хаотично, ради коммерческих выгод. Некачественные результаты, полученные в этих исследованиях, вредят пациентам во всем мире. И если бы мы захотели, то могли бы это исправить.

Источник

Продолжение следует