Гены, связанные с IQ. А с интеллектом?

Print PDF

 

marina_fr, wolf_kitses

«Стоит рассказать про недавнюю статью Suzanne Sniekers et al. 2017 в Nature Genetic, тем более её СМИ подают как «найдены наконец-то гены интеллекта», а это не вполне так.

Что делали и что получилось?

В статье приведён мета-анализ разных выборок, где задействовано в совокупности 780000 индивидов, что интересно, выборки все из развитых стран — Великобритания, Австралия, Швеция и Нидерланды. Тесты по которым считали IQ, правда, использовали разные, не всегда сопоставимые, плюс в одних выборках были дети, в других подростки, в третьих среднего возраста и пожилые.

В этих группах было найдено 336 снипов (SNP), ассоциированных с 18 локусами, значимо влиявших на цифры IQ (т. н. психометрический интеллект; по результатам работы видно, что это не то же самое, что интеллект просто). Для части снипов ассоциация была одной и той же по знаку в разных выборках, другая часть снипов проявляла себя только в некоторых выборках, третья часть — в разных выборках влияла противоположно, но топовые — влияние одного знака.

В целом согласование влияний в разных выборках авторы считают неплохим, хотя по таблице видно, что оно, конечно, не идеально. Всего они обнаружили 18 геномных локусов, из которых 15 были новыми для этого исследования, Скопление выявленных SNP внутри локуса позволяет предполагать отбор по этим локусам. Более половины снипов локализованы внутри 22 генов или рядом с ними; за счёт такой «скучкованности» SNP удалось «вытащить» ещё около 30 генов, в «теле» которых также обнаруживались различные снипы, ассоциированные с уровнем IQ. Довольно много генов, экспрессирующихся в мозге и довольно много SNP, влияющих на экспрессию каких-то генов в мозге, но многие из них связаны с экспрессией в других тканях или экспрессирующихся в широком их круге.

Авторы анализировали полный список генов для того, чтобы понять, какие функции там представлены избыточно, но функции оказались разнообразны.

Выделяется группа из четырёх генов, влияющих на развитие клеток (из них три — на развитие нейронов, но не только на него).

Существуют сильные корреляции (0.89) между набором генов влияющих на психометрический интеллект в детском возрасте и у взрослых. Всего они смотрели порядка 12 млн.снипов, что в общем исчерпывает список полиморфных SNP. Тут следует учесть, что в исследованиях GWAS анализируются по большей части те варианты, которые являются полиморфными. В отличие от редких вариантов почти все они сейчас видимо уже известны, потому что раньше проблема была с тем, что секвенировали неполные геномы, а сейчас уже есть довольно много полных геномов, так что подавляющее большинство выявленных SNP ожидаемо пришлась на интроны и межгенные промежутки, то есть может иметь преимущественно регуляторное влияние.

Можно спорить по поводу редких вариантов, а среди полиморфных (во всяком случае, у европеоидов, сейчас, видимо, известные большинство. Согласно последней версии (147) базы данных перечислено полиморфизмов (Common SNP) — 15 млн., у авторов в статье, не обязательно напрямую, но было 12 млн., т. е. почти все. Другое дело, что они не могли учитывать влияния редких вариантов — они могут действовать сильнее, но не достигают уровня полиморфизма. Т.е. выборка очень неплохая.

Метаанализ по всем выборкам выделил 18 независимо действующих (на психометрический интеллект) локусов со 336 снипами, чьё влияние значимо. Связанная с ними наследуемость, как они предполагают, 0,2, причём сравнима для взрослых и детей.

Среди 18 локусов только 3 рассматривались и раньше как возможные «гены интеллекта» — 6q16.1, 7p14.3, 22q13.2. Наиболее сильно влияющие снипы затрагивали 22 гена, из которых 11 ранее не рассматривались как влияющие на IQ.

Из 8 наиболее значимых снипов часть находится в участках, которые обладают метками активного хроматина, которые обладают метками энхансеров или промоторов, а часть влияют на экспрессию тех или иных генов. Авторы считают что полученные результаты объясняют 4.8% вариаций IQ (что больше в 1.9 раза в сравнении с объяснённым GWAS-овскими исследованиями до этого, но для наследуемости 0.5 всё равно мало). Они смогли применить дополнительный метод исследований, связанный с поиском новых ассоциированных с интеллектом генов — если одиночные снипы нужного р-value не набирают, но если учесть тот факт, что они приходятся на тот же ген, то какое-то количество дополнительно влияющих генов из таких исследований вытащить можно, для чего они использовали специально созданный онлайн-инструмент MAGMA.

За счёт этого они вытащили ещё 47 генов, из которых с предыдущими 22 пересекалось 17, остаётся 52 гена, из которых ранее в исследованиях по наследованию интеллекта всплывало только 12. 14 из этих 52 сильней экспрессируются в мозгах, чем в других тканях (точней из 44 по которым есть данные), но большинство транскрибируется во множестве тканей.

Авторы попробовали понять, в каких биохимических сетях их продукты задействованы, но результаты, увы, были слабенькие. Из всей этой выборки лишь 4 гена указывали на явно перепредставленную функцию — развитие клеток; при это 1 из них вообще влиял больше на развитие эндрохондрального окостенения, и лишь 3 влияли не просто на развитие клетки, но на развитие нейрона (1 — на образование синапсов, другой — на нетрин-рецептор, участвующий в аксоновой проводимости, влияет на объём скорлупы (putamen), одного из базальных ядер мозга, третий — на дифференцировку нервных и мышечных клеток).

У остальных генов функция разнообразна и очень много экспрессирующихся сильней всего не в нервной ткани. Они посчитали корреляцию этих самых SNP с 30 различными человеческими проявлениями — социальными характеристиками, параметрами здоровья по уже имеющимся работам. Сильная позитивная корреляция была для образования (0.7), умеренная позитивная была с отсутствием курения, объёмом черепа, окружностью головы во младенчестве, ростом и расстройствами аутистического спектра (РАС). Умеренная отрицательная корреляция была с болезнью Альцгеймера, симптомами депрессии, курением, шизофренией, невротизмом, отношением талии к бёдрам (показателем «плохого» ожирения), индексом массы тела (т. е. насколько человек жирен), окружности талии.

Естественно исследователям было важно, воспроизводятся ли их результаты — т. е. взять выборку сравнимого объёма по IQ, независимую от данной, и посмотреть получатся ли там те же гены. Но такой выборки у них не было. Поэтому они взяли выборки, на которые смотрели уровень образования и выкинули из неё образцы, на которых смотрели также IQ (т. е. появилось смещение — это не дети и не подростки, но они утверждают что у них искомые SNP со взрослыми совпадают). Из 336 их топовых снипов на образование влияло 306, у 305 влияние на образование было того же знака, что и на IQ. Из вышеупомянутых 47 генов, найденных на 2м этапе исследований, с уровнем образования ассоциированы 15.

Из генов самым значимым по влиянию на IQ на 1м этапе исследований был FOXO3. Это ген, влияющий на апоптоз, включая апоптоз нейронов; предположительно он связан с продолжительностью жизни, что неудивительно. На 2м этапе исследований как самый значимый вылез ген, также влияющий на апоптоз — СSE1L. Среди всех 52 генов, которые вылезли хотя бы на одном из этапов исследований, многие были ассоциированы с какими-то проявлениями: 9 с индексом массы тела, 7 — с развитием шизофрении, 4 — с ожирением, включая ген DCC, экспрессировавшийся преимущественно в нервной ткани, 2 — с развитием болезни Альцгеймера.

Что это значит?

Варианты, достоверно влияющие на психометрический интеллект, выявлены, но лишь небольшая их часть связана с ростом и функционированием собственно нейронов или, скажем, с объёмом черепа. Кроме того, даже гены, наиболее активно функционирующие в мозге, часто сильнее всего экспрессируются не в тех его отделах, которые прямо связаны с выполнением интеллектуальных операций (в мозжечке, гипоталамусе, миндалине, различных структурах базальных ядер) или вообще в периферической нервной системе. Иначе говоря, соответствующие полиморфизмы могут затрагивать в первую очередь мотивационный и исполнительный (точность действий) индивида.

Специфика части обнаруженных генов такова, указывает на то, что ситуация с отбором на психометрический интеллект или против него может быть существенно сложнее, чем предполагалось ранее. В предыдущих работах было показано пересечение выборок генов, связанных с высоким уровнем образования и генов, связанных с расстройствами аутистического спектра (см. Clarke et al., 2016).

Данное исследование тоже показало, что существует заметное пересечение генов, связанных с IQ, и с этими расстройствами. Характерно также, что наиболее значимые по ассоциации с IQ гены связаны с процессами апоптоза. Вообще говоря, одним из механизмов развития аутизма видимо является избыточное развитие нервных связей между разными отделами мозга и избыточная плотность нейронов, а также недостаточность их апоптоза. Очень часто у аутистов лишние нейронные связи недоотмирают, из-за чего у них повышена частота синестезий. В менее выраженном варианте те же особенности, возможно, могут приводить к повышенному IQ; возникает описанный А.С.Северцовым контрбаланс направлений отбора.

Даже те кто считает, что сейчас отбор на снижение интеллекта, как правило полагают, что в предыдущие времена его направление было обратным. Но эти данные заставляют предполагать, что избыточно сильный отбор по интеллекту может вести к увеличению частоты клинического аутизма, влияние которого на жизнеспособность и размножение уже отрицательное. Иначе говоря, описываемый контрбаланс должен был ещё ранее привести к определённому равновесию (что неудивительно, поскольку GWAS изучает именно полиморфные аллели, присутствующие в популяции с заметной частотой). Другое дело, что изменение среды, в которой они проявляются, может эту точку равновесия сдвигать.

Частота РАС сейчас растёт; о причинах этого идут споры, тут явно влияет недодиагностирование в прошлом, однако если учесть что отмирают в развитии именно малозадействованные нейроны и связи, увеличение физического и социального «шума» в среде обитания современного человека может провоцировать развитие аутизма у предрасположенных. Т.е. если отрицательный отбор по психометрическому интеллекту в настоящее время и существует, то он связан с этим фактором больше чем с «неразмножением умных».

Между прочим, соответствующий трейд-офф в качестве побочного эффекта должен приводить к феминизации каких-то характеристик мозга, поскольку хорошо известно что при схожем генотипе частота аутистических проявлений у девочек существенно меньше (и общая заболеваемость РАС ниже, с более лёгкими проявлениями), а степень социализованности выше. Может быть, потому что у девочек раньше развивается речь, и они могут набрать достаточно словарный запас до «аутистического отката».

Не знаю, отметил ли кто-то уже, что многие гены, полиморфизм которых в данном исследовании оказался влияющим на интеллект (NR5A2, RPIA, GADL1, TGFBR1, TRIQK, FOXP2, TLR6, TLR1, TLR10), совпадают с теми, часть изменчивости по которым была «позаимствована» у неандертальца, а другие из этих генов принадлежит к тем же генным семействам. См. Kuhlwilm et al., 2016; Deschamps et al., 2016.

По всей видимости, это заимствование было адаптивным (интрогрессировали лишь определённые участки генома, причём на несцепленных участках есть гены одного и того же семейства) и происходило в исторический период, когда сниженный интеллект вряд ли был связан с повышенной приспособленностью. Часть этих генов связана с регуляцией работы иммунной системы или различными аспектами метаболизма (так, NR5A2 связан с биосинтезом холестерола). В этом плане весьма примечательно, что среди тех генов, полиморфизм по которым влияет на интеллект, много экспрессирующихся в жировой ткани, клетках иммунной системы, различных участках желудочно-кишечного тракта. Характерно также, что с вариабельностью генов, влияющих на IQ, заметно коррелирует склонность к ожирению, особенно по типу «яблока», а не по типу «груши», а также депрессивные и другие поведенческие расстройства, аутоиммунные заболевания, и группа заболеваний, связанных с нарушением кишечной микрофлоры (в значительной степени пересекающаяся с аутоиммунными и поведенческими расстройствами). С нашей точки зрения, одним из промежуточных звеньев может являться в данном случае влияние генотипа на особенности микрофлоры кишечника.

Известно, что состав микрофлоры кишечника находится под сильным контролем иммунной и нервной системы (Powell et al., 2017). В свою очередь, микрофлора влияет на «настройку» иммунной системы и наличие или отсутствие воспалительных процессов, а также выделяет множество нейроактивных веществ, тот же серотонин, влияя на режим функционирования системы и мозга, что определяет мотивацию умственной работы. Так, у мышей выученную беспомощность убирали, меняя микрофлору (Marin et al., 2017). Хорошо известна также связь между воспалением и поведенческими расстройствами.

Создаётся впечатление, что при заселении Евразии (напомню, что основные данные получены на европеоидах) происходил отбор на те особенности (прежде всего иммунной системы, но и обмена веществ, что может быть взаимосвязано), которые позволяли выжить в высоких широтах и при ином типе питания. Часть полиморфизмов была при этом заимствована у неандертальца, часть возникла de novo.

Не исключено, что тут тоже имел место контрбаланс направлений отбора, следующий из общего для всех позвоночных трейд-оффа между условно говоря «социальной активностью» (в которой уже у приматов без развитого интеллекта не обойтись) и условно говоря, «самосохранением», поскольку соответствующие модуляции иммунной системы и способности переваривать новую пищу могли быть крайне важны для выживания, но не оптимальны с точки зрения влияния микрофлоры на нейрохимический баланс мозга и на ожирение со всем букетом сопутствующих проблем. Здесь тоже могла быть достигнута точка равновесия, положение которой сейчас сдвигается, поскольку при изменившемся типе питания ранее почти нейтральные полиморфизмы начинают сильнее влиять, скажем, на риск ожирения и диабета второго типа.

Не исключено также более значимое их влияние, чем раньше, на микрофлору и склонность к депрессиям и другим поведенческим расстройствам. Хорошо известным фактом является повышение в последние годы частоты аутоиммунных заболеваний, например, болезни Крона и астмы (которые прямо или косвенно связаны также с нарушениями микрофлоры желудочно-кишечного тракта). Многие из этих заболеваний входят в число связанных с обнаруженными в обсуждаемой работе генами.

Раньше что один, что другой вариант давали на выходе сходный IQ, а теперь разница в образах жизни стала давать разный, что хорошо согласуется с тем, что главные различия по IQ внутри одной общности — классовые, а между разными общностями или странами они связаны условно говоря, со степенью модернизованности. Опять же вспоминаем, что все выборки по развитым странам, т.е. с влиянием характерных для них «современных» условий жизни, нет «внешней группы» с традиционными обществами. Поэтому на заставке к статье про «гены интеллекта» — микрофлора кишечника, а не мозг, как обычно рисуется.

Заключение

Это интересный и важный результат, но имеющий отношение к устройству одного из «каналов связи», по которому социальные влияния формируют ум, а не сам ум. Конкретно к регуляции действий, посредством которых человек учится, развивая ум (то что связано со скорлупой) и мотивации совершать «должные» действия в «должной» ситуации учёбы, что связано с жиром и микрофлорой. Соответственно гены, ассоцированные с IQ, связаны с социализацией индивида в «культуре эффективной учёбы» современного общества, о чём мы оба много писали.

Так что данные авторы ещё раз подтвердили факт, что цифры IQ (психометрический интеллект) — это социализация в условиях, нужных для развития «ума», а не сам «ум». И нашли гены определяющие преимущества одних и ущербность других в восприятии этих условий. И наоборот: поиск «генов интеллекта» как объясняющих дисперсию IQ «чуть-чуть промахивается мимо цели» — находятся гены, работающие в областях, связанных с «исполнительной частью» ума, а не с ним самим: в частях мозга, ответственных за контроль действий, точность которых нужна для решения задач (скорлупа), за создание мотивации к устойчивому выполнению действия несмотря на проблемы (дофаминовая reward system в чёрной субстанции и т. д.) и т. д. Действительно, IQ измеряет в первую очередь уровень мотивации и самодисциплины, а физическая затруднённость решения когнитивных задач ухудшает самоё решение.

Т.ч. зря радуются гг. из American Renaissance и Пионерского фонда (спонсирующего «исследования» в области неравенства рас разного рода Линнов-Раштонов), немедля перепостившие эту статью, это совсем не то что им нужно (если мы правы насчёт «биологических» теорий интеллекта) или не вполне то что им нужно (если мы таки не правы и они верны)…