Ген-плацебо

Print PDF

в продолжение темы самоподтверждающегося прогноза

Резюме.

«Полезно знать, какие у тебя гены – хотя бы для того, чтобы уберечься от тех или иных болезней. Однако мы уже столько наслушались про гены, что часто воспринимаем их в роли судьбы, против которой не попрёшь, и потому не стоит и пытаться. Исследователи из Стэнфорда пригласили в лабораторию более сотни добровольцев, как молодых, так и среднего возраста – якобы для того, чтобы понять, как разные варианты генов влияют на способность к физическим упражнениям. Каждому участнику эксперимента делали генетический анализ на предмет гена CREB1, от которого зависит выносливость: у CREB1 есть вариант, с которым человек устаёт довольно быстро, и есть другой вариант, который соответствует повышенной физической выносливости. Однако истинные результаты участникам эксперимента не сообщали; вместо этого их случайным образом делили на две группы: одним говорили, что у них CREB1 повышенной выносливости, а другим – что пониженной.

В другом варианте эксперимента взяли ген FTO, который влияет на чувство насыщения; некоторые варианты FTO можно обнаружить у людей, предрасположенных к ожирению. Второй группе добровольцев, числом немногим более сотни, давали небольшую порцию еды и просили описать, насколько наевшимися они себя чувствуют.

Кормили их дважды, до и после генетического анализа. Как и в предыдущем случае, одним говорили, что их вариант гена FTO заставляет есть больше, а другим – что их вариант заставляет есть меньше. Тут уже были некоторые отличия по сравнению с геном выносливости: у тех, кто думал, что у них ген «повышенной голодности», чувство насыщения до и после генетического анализа не менялось. А вот те, которым говорили, что их ген помогает есть меньше, действительно после еды чувствовали меньший голод, более у того, у них в крови было больше гормона, который как раз появляется при насыщении.

Всё это похоже на известные эффекты плацебо и ноцебо. Плацебо – когда больному дают какое-то совершенно нейтральное вещество, говоря, что он принимает лекарство, и его физиология отвечает так, как будто он действительно получил лекарство. Ноцебо – когда больной начинает испытывать негативные побочные эффекты только потому, что ему о них рассказали (хотя он снова съел таблетку-пустышку). Только в данном случае вместо таблетки-пустышки участникам эксперимента сообщали ложную информацию об их генах.

Как оказалось, психологической убеждённости в том, что тебе достались те или иные гены, достаточно для физиологических изменений: ведь люди не просто меньше упражнялись на тренажёре и меньше ели, у них соответствующим образом изменялись физиологические и биохимические показатели. Причём у некоторых участников эксперимента разница между ними самими до и после того, как им говорили про их гены, была больше, чем разница между разными людьми с действительно разными генами – выдающийся пример силы воображения.

Здесь, естественно, возникает вопрос и о других генах – например, о тех, которые определяют предрасположенность к раку или болезни Альцгеймера. Если человеку из-за ошибки в генетическом тесте говорят, что у него есть вариант гена, повышающий риск онкозаболевания – повысит ли это действительный риск рака? Всё-таки кажется, что рак – это более серьёзная вещь, чем выносливость на беговой дорожке, хотя аналогичных психофизиологических исследований хотелось бы и для более «серьёзных» генов.

И напоследок всё же хочется специально подчеркнуть, что в очень многих случаях гены определяют тот или иной признак не с неизбежностью рока, а лишь задавая некоторую вероятность того, что наше тело поведёт себя тем или иным образом. Кроме того, вероятность эта зависит от условий среды, которые могут как благоприятствовать какому-то варианту гена, так противодействовать ему. Так что узнав про какой-то не очень хороший ген у себя в геноме, лучше не паниковать, а подумать, что ты можешь сделать в сложившейся ситуации.

Кирилл Стасевич в «Науке и жизни»

Знание результатов генетических тестов влияет на самочувствие не меньше [на деле — больше], чем сами результаты

Рис. 1. Количество людей, прошедших персональный генетический тест, растет: к 2018 году результаты теста получили более 12 млн человек. При построении графика учитывались данные только крупных компаний. Изображение с сайта technologyreview.com

Персональный генетический анализ, на основании которого можно оценить риск развития онкологических, психических, гормональных и иных заболеваний, доступен уже миллионам. По идее, эти сведения полезны, так как могут помочь человеку скорректировать его поведение и образ жизни, снижая риск болезни. Но не может ли сам факт знания о генетической предрасположенности или ее отсутствии влиять на здоровье и самочувствие человека, и, если да, то как? Американские ученые провели серию экспериментов, в которых выяснилось, что одно лишь сообщение о «благоприятных» или «неблагоприятных» генах может влиять на физиологические показатели и субъективные ощущения больше, чем сами генетические различия. Выходит, осведомленность может отразиться на состоянии здоровья пациента как позитивно, так и негативно, и таким образом создать искажения при сборе информации и интерпретации влияния генетических полиморфизмов на различные аспекты физиологии и поведения человека.

Мы живем в замечательное время, когда анализы, обеспечивающие практически полное прочтение генетического материала, стали доступны большому количеству людей, обходятся всего в несколько сотен долларов и занимают не более пары недель (от забора материала до полного компьютерного анализа и предоставления ответа). На основании такого анализа человек получает длинный отчет, где описываются сотни индивидуальных признаков — от внешних данных (роста, цвета кожи, глаз и волос, формы лица и т. д.) до физиологических и связанных со здоровьем. Часть анализируемых генов может указывать на наличие врожденного заболевания или на то, что человек является носителем  рецессивного гена, связанного с заболеванием, — такая информация особенно интересна тем, кто планирует семью.

Многие гены, точнее варианты генов, могут быть связаны с предрасположенностью к тем или иным заболеваниям, которые развиваются обычно лишь с возрастом и на вероятность появления которых, помимо генов, влияет поведение и образ жизни человека. К примеру, некоторые варианты генов повышают вероятность развития диабета, но в зависимости от того, насколько человек злоупотребляет сладким и жирным, диабет может развиться раньше или позже, а может и не развиться вовсе. Появление генетического тестирования дало надежду, что люди смогут использовать получаемую информацию для корректировки поведения и профилактики возрастных заболеваний. Однако на практике все получается не так хорошо. 18 независимых масштабных исследований показывают, что большинство людей, получивших результаты своих анализов (а в США это на сегодня каждый двадцать пятый человек, то есть счет идет на миллионы), ничего в своей жизни специально не меняют. Более того, у них появляется некий фатализм — мол, ну что уж поделаешь, гены. Так, через три месяца после проведения анализа некоторые из пациентов, получивших заключение о предрасположенности к ожирению, сообщили при анкетировании, что они стали менее строго следить за диетой и выполнять меньше физических упражнений.

Таким образом, в некоторых случаях информация о результатах генетических тестов негативно влияет на поведение людей. Но может ли эта информация влиять также на из самочувствие и физиологические показатели? В медицине давно известен эффект плацебо, заключающийся в том, что на физиологические реакции организма больного влияют его ожидания. Если больной верит, что лекарство действует, он чувствует себя лучше — даже если настоящей фармакологической эффективностью такое лекарство заведомо не обладает. Известен также и эффект ноцебо, проявляющийся в ухудшении самочувствия пациентов, уверенных в побочных действиях лекарства. На самочувствие пациента влияют не только лекарства, но и обстановка в больнице, доброжелательность доктора, информация, которой пациент располагает.

В 2014 году было проведено исследование с участием здоровых пожилых людей, части которых сообщили, что у них есть повышенная предрасположенность к болезни Альцгеймера, другой части — не сообщили, хотя обе группы имели генотипы с равным уровнем риска (T. Lineweaver et al., 2014. Effect of knowledge of APOE genotype on subjective and objective memory performance in healthy older adults). Участники должны были решить серию логических задач. Вторая группа справилась с заданиями лучше, что, с точки зрения психологии, вполне ожидаемо. Итак, эффект ноцебо налицо. Но насколько серьезным и глубоким может быть действие этого эффекта? Затрагивает ли он только самооценку и поведение, или изменения могут происходить и на физиологическом уровне? За углубленное изучение этого вопроса взялась группа ученых из США, опубликовавших результаты своего исследования в журнале Nature Human Behaviour.

Авторы спланировали и провели два эксперимента, дизайн которых предполагал количественную оценку положительного или отрицательного влияния субъективной «информированности» (эффекта плацебо или ноцебо). В обоих экспериментах внимание акцентировалось на генах с широко распространенными полиморфизмами, для которых показана статистически надежная (хотя и слабая) ассоциация с каким-то из хорошо изученных аспектов физиологии.

В первый эксперимент (схема которого отображена на рис. 2) были вовлечены 116 добровольцев. Все они сдали анализ на секвенирование ДНК. После получения результатов генетического анализа, ученые для каждого испытуемого устанавливали генотип по полиморфизму rs2253206 в промоторе гена транскрипционного фактора CREB1. Этот ген активируется в ответ на определенные гормональные изменения в организме. Белок CREB1 влияет на регуляцию работы сердца, дыхания и температуры тела при физических нагрузках. В позиции, соответствующей указанному полиморфизму, может располагаться аденин (А) — с частотой 52%, или гуанин (Г) — с частотой 48%. Гомозиготный генотип AA связан с «высоким риском» — то есть является неблагоприятным генотипом в отношении физической выносливости, гетерозиготный АГ определяется как генотип «со средним риском», а генотип ГГ — наиболее благоприятный.

Рис. 2. Схема первого эксперимента. Пояснения в тексте. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Human Behaviour

Физическая выносливость участников эксперимента определялась в испытании на беговой дорожке, которое каждому участнику пришлось пройти дважды: до сообщения результатов геномного анализа и сразу после сообщения. Половине испытуемых каждой группы говорили, что у них благоприятный генотип, а другой половине — что неблагоприятный. Сообщая испытуемым об их генотипе, им также давали разъяснения о физиологической роли гена CREB1 и его влиянии на физическую выносливость.

В качестве критериев выносливости учитывали время пробежки (испытание прекращалось по инициативе самого участника, когда он говорил, что слишком устал), а также такие измеряемые физиологические параметры, как глубина дыхания и эффективность газообмена, учитываемые в процессе испытания. Кроме того, испытуемого заранее просили сообщить, когда ему станет трудно бежать или появится чувство жара, — и учитывали время от начала испытания до появления соответствующих ощущений. В итоге те участники, которые были извещены о неблагоприятном генотипе, по всем объективным параметрам показали изменения в сторону ухудшения по сравнению с первичным испытанием. У извещенных о благоприятном генотипе большинство показателей изменилось гораздо менее существенно, зато субъективная оценка своего состояния изменилась в лучшую сторону, при том что участники, получившие «плохие» известия, изменений по этим параметрам не показали. Все эти результаты можно увидеть на графиках (рис. 3). Самое замечательное, что разница показателей между группами людей, субъективно считавших себя носителями «плохих» или «хороших» генов, оказалась выше, чем при сравнении показателей для групп с реально различающимися генетическими рисками!

Рис. 3. Результаты первого эксперимента. Усы показывают стандартные отклонения, звездочки над отдельными столбиками указывают на достоверность изменения параметра между первым и вторым испытанием (до и после сообщения о генотипе), а звездочки над горизонтальной чертой на каждом из графиков указывают на достоверность различия между группами, которым сообщали о наличии у них «плохих» или «хороших» генов. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Human Behaviour

Во втором эксперименте (рис. 4) ученые концентрировались на полиморфизме rs9939609 в гене FTO. Этот полиморфизм расположен в интроне, но тем не менее имеет статистически значимую ассоциацию со склонностью к ожирению. Ген FTO регулирует аппетит, обеспечивая подавление выработки в кишечнике пептидного гормона (глюкагоноподобный пептид-1, ГПП-1), связанного с чувством голода. Работа белка FTO необходима для появления чувства насыщения после приема пищи. В позиции полиморфизма может находиться аденин либо тимин (Т). Генотип TT определяет высокий риск ожирения, АТ — средний уровень риска, АА — генотип с наиболее благоприятным прогнозом, причем аллель с вариантом А более редкий — его частота в человеческой популяции составляет, по разным оценкам, 34–40%.

Рис. 4. Схема второго эксперимента. Пояснения в тексте. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Human Behaviour

В эксперименте участвовали 107 человек. Участникам предлагали трапезу, после чего брали у них ряд анализов и спрашивали, ощущают ли они сытость. Испытание опять же устраивали дважды: до сообщения о результатах геномного анализа (с пояснением функции гена FTO) и немедленно после. Каждую из трех групп (с высоким, средним и низким риском) делили на две половины, одной из которых сообщалось о благоприятном, другой о неблагоприятном генотипе. Измеряемыми критериями в данном случае было субъективное чувство насыщения (испытуемый должен был оценить, насколько голодным он остался по шкале от 1 до 7), а также концентрация в крови «гормона сытости» ГПП-1 и «гормона голода» ацил-грелина после завершения трапезы. Результаты несколько отличались от итогов первого эксперимента: на этот раз более выраженные изменения проявились в группе, проинформированной о благоприятном генотипе, чем в группе, которая считала себя обладателями неблагоприятного генотипа, при этом из физиологических параметров заметно изменились показатели по ГПП-1, но не было значимых изменений по ацил-грелину. Однако, как и в первом эксперименте, разница в параметрах оказалась более существенной при сравнении групп с разным субъективным представлением о своем генотипе, чем при сравнении групп с действительно различающимися генотипами. Результаты этого эксперимента отражены на рис. 5.

Рис. 5. Результаты второго эксперимента. Усы показывают стандартные отклонения, звездочки над отдельными столбиками указывают на достоверность изменения параметра между первым и вторым испытанием (до и после сообщения о генотипе), а звездочки над горизонтальной чертой на каждом из графиков указывают на достоверность различия между группами, которым сообщали о наличии у них «плохих» или «хороших» генов. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Human Behaviour

Авторы специально отмечают, что все испытания проводились «вслепую»: экспериментаторы, работавшие непосредственно с участниками испытаний, не знали, какой генотип каждый участник имеет на самом деле. При обсчетах учитывались данные, собранные для всех без исключения участников, дошедших до завершения эксперимента.

Таким образом, исследование наглядно показывает, как простой фактор субъективного «знания» оказывается не менее значимым, чем генотип как таковой, для определения важных поведенческих и физиологических характеристик человека. И это может быть поводом еще раз задуматься о том, насколько на самом деле целесообразно предоставление информации о результатах генетических тестов всем и каждому.

В заключении к своей статье, касаясь вопроса этичности использованной ими методики, ученые делают оговорку, что, хотя исследование и потребовало ввести часть подопытных в заблуждение относительно их реального генотипа, время вынужденного обмана было сведено к минимуму: всего лишь через час — время, необходимое для проведения последнего испытания и осуществления измерений и опросов, — испытуемым сообщали всю правду не только об их генотипе, но и о целях исследования. Авторы выражают уверенность, что это знание может быть настолько полезно людям, принявшим участие в эксперименте (и не только им, конечно), что этот короткий небольшой обман можно считать оправданным. Даже выбор генов и признаков — физическая выносливость и аппетит, а не какие-то серьезные заболевания вроде болезней Паркинсона или Альцгеймера — был сделан с таким расчетом, чтобы ненароком не нанести психологической травмы участникам.

Источник: Bradley P. Turnwald, J. Parker Goyer, Danielle Z. Boles, Amy Silder, Scott L. Delp and Alia J. Crum. Learning one’s genetic risk changes physiology independent of actual genetic risk // Nature Human Behaviour. 2018. DOI: 10.1038/s41562-018-0483-4.

Татьяна Романовская в Элементах.ру

P.S. публикатора

Это ещё одна иллюстрация, что 1) социальное влияние управляет «биологией» как всадник лошадью, 2) «биология» на длинной дистанции не лимитирует наши способности, подобные уязвимости своих членов общество компенсирует изобретением «техник им.Демосфена», чьим действием люди с соответствующей уязвимостью, но мотивированные к какому-то поприщу обходят «нормальных» биологически, но менее мотивированных, что подтверждается сопряжением разнотипных генетических уязвимостей с большей подверженностью социальным влияниям; 3) социальной опасности биологизаторства (помимо того, что это всегда плохая наука).

«В 2007 году «Британский медицинский журнал» (British Medical Journal) опубликовал большое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное во многих местностях и финансируемое государством, результат которого был поразительно положительным: оно показало, что один метод лечения может существенно уменьшить антиобщественное поведение детей. Этот метод был совершенно безопасен, и исследование даже сопровождалось очень убедительным анализом его экономичности. Появилось ли сообщение об этом на первой полосе Daily Mail, естественного прибежища чудесных исцелений (и зловещих скрытых страхов)? Было ли опубликовано продолжение на страницах, посвященных здоровью, с сопровождающими фотографиями, описанием чудесного выздоровления ребенка и интервью со счастливой мамой, с которой мы все могли себя отождествить?

Нет. Эту историю единодушно проигнорировали британские средства массовой информации, несмотря на их озабоченность как антиобщественным поведением, так и чудесными исцелениями, по одной простой причине: это исследование не было связано с таблетками. Оно было посвящено дешевой, практичной воспитательной программе.

В то же время на протяжении уже более пяти лет газеты и телевидение пытаются убедить нас с помощью «науки», что пилюли с рыбьим жиром улучшают детские способности. Коэффициент интеллекта (IQ), поведение, внимание, школьные отметки — все улучшается. На самом деле ничего подобного. [и дальше рассказывается, почему, но это не так интересно]»

Бен Голдакр. Обман в науке.

Вот подобный эффект в психологии интеллекта. Обобщая подобные случаи, в т.ч. у животных, можно сказать, что для совершенствования любого желаемого человеческого поведения, как и для пресечения нежеланного воспитательное воздействие, основанное на обучении, социальном влиянии, если нужно — давлении и т.д. «обработке людей людьми», к которой наш вид приспособлен эволюционно, будет эффективнее медикаментозной обработки или поиска влияющих на это генных вариантов, даже самых действенных из их числа. Другое дело, что социальная желательность подобного поведения — или наоборот — имеет результатом отбор за или против таких вариантов, но это уже вторичный эффект.