Чего доктора не знают, когда выписывают нам лекарства?

Предисловие: это выступление Бена Голдакра является хорошей иллюстрацией его интервью.

Здравствуйте. Этот человек думает, что он может предсказывать будущее. Его зовут Нострадамус, хотя здесь «Сан» [британская газета] изобразила его немного похожим на Шона Коннери.

Наверное, как большинство из вас, я не верю, что люди могут предсказывать будущее. Я не верю в предвидение, и когда мы слышим, что кому-то удалось предугадать то, что случится в будущем — по-видимому, это было чистой случайностью, и мы имеем дело с исключительными и из ряда вон выходящими случаями. Ведь мы не слышим обо всех тех случаях, когда предсказания не сбываются. Ничего страшного, если это случается с безобидными предсказаниями, но весь ужас в том, что точно такая же ситуация наблюдается в науке и в медицине, и в данном случае это стоит человеческих жизней.

Что касается предвидения, как выясняется, не далее как в прошлом году учёный по имени Дэрил Бем провёл исследование, в результате которого он обнаружил, что студенты обладают силой предвидения, и это было опубликовано в рецензируемом научном журнале. Большинство прочитавших об этом исследовании сказали: «Хорошо, но ведь это чистая случайность, это исключительный случай, потому что я знаю: если я проведу исследование и не найду у студентов никакой силы предвидения, его не опубликуют в научном журнале». И мы знаем, что это чистая правда, потому что несколько групп учёных пытались воспроизвести результаты этого исследования о силе предвидения, и когда они представили свои результаты в тот же самый журнал, им ответили: «Мы не заинтересованы в публикации результатов повторных исследований. Мы не заинтересованы в ваших отрицательных результатах». Это — свидетельство того, что в научной литературе мы видим выборочные данные, не отражающие полной картины всех проведённых исследований.

Причём это происходит не только в области теоретической психологии. Это также происходит, например, в области исследований рака. В марте 2012 группа учёных сообщила в журнале Nature, что они попытались воспроизвести 53 фундаментальных исследования, касающихся потенциальных методов лечения рака, и из этих 53 исследований они смогли воспроизвести только шесть. 47 из этих 53 исследований было невозможно воспроизвести. В обсуждении они говорят, что такое возможно, видимо, потому, что в научной литературе публикуются результаты, полученные благодаря чистой случайности. Учёные проводят огромное количество различных исследований, и если они получают нужные результаты, то их публикуют, а все остальные результаты — нет. Главная рекомендация авторов как исправить эту проблему — потому что это является проблемой, ведь это загоняет нас в тупик — в том, что необходимо упростить процесс публикации отрицательных результатов научных исследований и создать стимулы, чтобы учёные были заинтересованы в публикации отрицательных результатов.

Самое страшное, что все эти вещи происходят не только в области фундаментальных исследований рака, проводящихся в лабораториях. Всё это происходит в настоящей, реальной медицине. Так, в 1980 г. группа учёных изучала лекарство под названием лоркаинид. Это антиаритмический препарат, предотвращающий нарушения сердечного ритма. Идея была в том, что поскольку после сердечного приступа сердечный ритм очень часто нарушается, то если принимать лекарство, нормализующее сердечный ритм, это увеличит шансы на выживание. В самом начале изучения этого лекарства они провели небольшое клиническое исследование, в котором участвовало менее ста пациентов. Пятьдесят пациентов получали лоркаинид, и 10 из них умерли. Другие 50 пациентов получали плацебо (таблетки из сахара, не содержащие лекарственного вещества), и только один из них умер. Учёные справедливо посчитали этот препарат неудачным. Его разработка была прекращена, и из-за этого результаты этого исследования не были опубликованы.

К сожалению, в течение следующих 5-10 лет такие лекарства, предотвращающие развитие аритмии после сердечного приступа, начали разрабатывать другие компании. Эти лекарства были выпущены на рынок. Они назначались очень широко, потому что сердечный приступ — вещь очень распространённая. Чтобы понять, что эти лекарства увеличивают смертность, потребовалось много времени. Прежде чем мы обнаружили этот сигнал опасности, в Америке от приёма противоаритмических средств неоправданно умерли более 100 000 человек.

В 1993 году учёные, которые проводили то начальное исследование 1980 года, опубликовали извинение перед научным сообществом, в котором они сказали: «Когда мы проводили наше исследование в 1980 году, мы полагали, что повышенная смертность от лоркаинида была обусловлена игрой случая». Разработка лоркаинида была остановлена по коммерческим причинам, и исследование так и не опубликовали. Это яркий пример предвзятости публикаций. Так называется явление, когда разочаровывающие данные теряются, не публикуются и бесследно пропадают. В своём извинении учёные отметили, что полученные ими тогда результаты «возможно, могли бы заблаговременно предупредить о надвигающейся угрозе».

Но это всё были истории, которые происходили 20, 30 лет назад. Сейчас публикация научных исследований происходит совершенно по-другому. Сейчас у нас есть такие научные журналы, как «Клинические исследования» — журнал открытого доступа, публикующий все клинические исследования с участием человека независимо от результата: положительные и отрицательные. Но проблема отрицательных результатов, которые бесследно пропадают, по-прежнему очень актуальна. Фактически, она настолько актуальна, что подрывает самые основы доказательной медицины. Есть лекарство под названием ребоксетин, я сам выписывал его своим пациентам. Это антидепрессант. Я очень дотошный врач и изучил все доступные исследования этого препарата. Одно из опубликованных исследований показывало, что ребоксетин лучше, чем плацебо, и три других исследования, которые были опубликованы, демонстрировали, что ребоксетин был не хуже всех других антидепрессантов. И поскольку этому пациенту другие антидепрессанты не подошли, я подумал, что раз ребоксетин не хуже, то стоит его попробовать. Однако оказалось, что я был введён в заблуждение. На самом деле было проведено семь исследований, сравнивающих ребоксетин и плацебо, таблетки из сахара. Одно из них было положительным и было опубликовано, а шесть других были отрицательными и остались неопубликованными. Также были опубликованы три исследования, где ребоксетин сравнивался с другими антидепрессантами и в которых ребоксетин был ничуть не хуже. Однако данные в три раза большего количества пациентов, которые показывали, что ребоксетин был хуже, чем другие лекарства, не были опубликованы. Я чувствовал себя обманутым.

Вы можете сказать, что это исключение, и я сам не хотел бы проявить избирательный подход и субъективность, в которых я обвиняю других. Но оказывается, что явление предвзятости публикаций на самом деле очень хорошо изучено. Вот только один пример. Классическая модель: вы берёте ряд исследований, причём вы знаете, что они были проведены и завершены, и смотрите, были ли они опубликованы где-нибудь в научной литературе. Здесь представлены все исследования, что когда-либо проводились по антидепрессантам и были одобрены за 15-летний период FDA [Федеральным агентством США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами]. Точнее, это все исследования, которые были представлены FDA для регистрации этих лекарств. Так что это не все исследования, которые когда-либо проводились по этим препаратам. Обо всех мы можем так никогда и не узнать, но это те исследования, которые были проведены для получения разрешения на реализацию препарата. Авторы этой работы посмотрели, какие из этих исследований были опубликованы в рецензируемой научной литературе. И вот что они обнаружили. Результаты этих исследований примерно делились пополам: в половине из них результаты были положительными, а в половине — отрицательными. Однако картина исследований, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, была совершенно иной. Из исследований с отрицательными результатами были опубликованы только три, в то время как из исследований с положительными результатами были опубликованы все, кроме одного. Теперь, если мы вернёмся назад и сравним их, вы можете видеть, какая шокирующая разница была между реальностью и тем, что врачи, пациенты, поставщики медицинских услуг и учёные могли прочитать в рецензируемой научной литературе. Мы были введены в заблуждение, и это системный дефект, лежащий в самой основе медицины.

Что интересно — проведено уже так много исследований о предвзятости публикаций, более ста, что они были проанализированы в систематическом обзоре, опубликованном в 2010 году, в который вошли все исследования о предвзятости публикаций, которые были найдены. Предвзятость публикаций затрагивает все области медицины. В среднем около половины всех исследований бесследно пропадает, и мы знаем, что положительные результаты публикуются в два раза чаще, чем отрицательные, и это раковая опухоль в самом сердце доказательной медицины. Если бы я подбросил монету 100 раз и скрыл от вас результаты половины этих бросков, это выглядело бы так, как будто у моей монеты всегда выпадает орёл. Но это не значит, что у моей монеты с обеих сторон орёл. Это значит, что я аферист, а вы — идиоты, потому что позволили мне это. (Смех) Но ведь именно это мы допускаем во всей доказательной медицине. Я считаю, что это нарушение правил проведения исследований. Ведь если бы я провёл одно исследование и скрыл половину полученных в нём результатов, вы бы справедливо обвинили меня в фальсификации его результатов. И тем не менее, по непонятным причинам, если кто-то проводит 10 исследований, но публикует только 5, в которых получены нужные результаты, мы не считаем это нарушением. Когда ответственность распределена между исследователями, научными сотрудниками, спонсорами, редакторами журналов, по каким-то непонятным причинам мы находим это более приемлемым, однако это оказывает убийственный эффект на больных.

И всё это происходит прямо сейчас, сегодня. Вот препарат под названием «Тамифлю». Страны всего мира потратили миллиарды и миллиарды долларов на его закупку, в панике запасая тамифлю и веря, что он снижает частоту осложнений гриппа. Осложнения — это медицинский эвфемизм для пневмонии и смерти. Когда составители Кокрановского систематического обзора попытались собрать все данные всех когда-либо проводившихся исследований, оценивавших эффективность тамифлю в предотвращении осложнений гриппа, они обнаружили, что несколько исследований не были опубликованы, и их результаты были недоступны. Когда они начали получать описания этих исследований с помощью различных средств — используя Закон о свободе доступа к информации, изводя запросами различные организации — они обнаружили, что их результаты не соответствовали результатам опубликованных исследований. А когда они попытались получить отчёты о клинических исследованиях, длиннющие документы в 10 000 страниц, в которых содержится максимально полная информация, им сказали, что это невозможно. Если хотите почитать всю переписку с оправданиями и объяснениями фармацевтической компании, вы найдёте всё это в выпуске PLOS Medicine на этой неделе.

Но меня больше всего шокирует даже не то, что это не считается проблемой, что мы не признаем, что это проблема, а то, что она почему-то считается решённой. Ведь мы только делаем вид, что решили эту проблему. Сначала мы создали регистры исследований, и все сказали: ну и хорошо. Все компании будут регистрировать свои исследования, публиковать протокол, говорить, что они собираются делать, до начала исследований, и тогда мы сможем всё проверить и посмотреть, все ли исследования, которые были проведены и завершены, были опубликованы. Но всё дело в том, что никто не спешит использовать эти регистры. Тогда за дело взялся Международный комитет редакторов медицинских журналов (ICMJE), и они сказали: хорошо, а мы не будем их публиковать. Мы не опубликуем их результаты ни в одном журнале, мы не опубликуем ни одного исследования, если они не зарегистрируются прежде, чем начинать исследование. Но они не сдержали слова. В 2008 году был сделан анализ, который показал, что половина всех исследований, опубликованных в журналах под редакцией членов ICMJE, не были должным образом зарегистрированы, а четверть из них не были зарегистрированы вообще. Наконец, пару лет назад была принята поправка к Закону FDA, в которой говорится, что все компании, проводящие исследования, должны опубликовать результаты этих исследований в течение одного года. В первом номере «Британского медицинского журнала» за январь 2012 года был опубликован анализ соответствия. Оказалось, что только одна компания из пяти сделала это.

Это настоящая катастрофа. Мы не можем знать истинные эффекты лекарств, которые назначаем, если у нас нет доступа ко всей информации.

И эту проблему совсем несложно решить. Нужно сделать обязательной публикацию всех проводимых исследований с участием человека, включая все прошлые исследования, потому что поправка к Закону FDA требует публиковать только те исследования, которые были проведены после 2008 года, и я не знаю, в каком же это мире мы живём, если мы практикуем медицину на основе исследований, завершённых в последние два года. Нужно опубликовать все исследования с участием человека, включая самые ранние, для всех препаратов, используемых в настоящее время. А вы должны рассказать всем, кого вы знаете, что это — проблема и что она не была решена. Большое спасибо.

Источник: TED